Signalisation lipidique et régulation immunitaire - Volet 2

Mis à jour : oct. 10

Intérêt des Alkylglycérols

Maladies de civilisation, maladies de communication


Connaissez-vous les alkylglycérols AKG ?


Dans cet article, je vous propose de continuer l'exploration de molécules de signalisation lipidique utiles sous forme de supplémentation lorsque l'évaluation clinique et/ou biologique le justifie.


Dans ce deuxième volet, éclairage est fait sur une catégorie de médiateurs lipidiques de l'inflammation que sont les éthers lipides, parfois moins connus que les oxylipines cibles des AINS (eicosanoïdes, docasinoïdes, et formes époxydes).


C'est ainsi l'occasion de (re)découvrir les AKG, utilisés sous forme de suppléments depuis des décennies dans les pays scandinaves, d'en savoir plus sur leurs mécanismes d'action et de justifier de leur utilisation dans une démarche de supplémentation fonctionnelle.


SOMMAIRE

INTRODUCTION


RETOUR SUR LA SIGNALISATION LIPIDIQUE DE LA REACTION IMMUNITAIRE


LES ETHERS LIPIDES


LES ALKYLGLYCEROLS AKG

- Histoire des AKG et de l'huile de foie de requin

- Usages traditionnels vs mécanismes d'action : un début de confirmation

- Choisir son complément en pratique


CONCLUSION


RETOUR SUR LA SIGNALISATION LIPIDIQUE DE LA REACTION IMMUNITAIRE


Les lipides servent de précurseurs à de nombreux messagers et médiateurs néoformés, qui jouent un rôle de premier plan dans les communications intra et intercellulaires.


Un réseau de signalisation lipidique complexe avec de multiples points d'interactions et de régulations croisées est particulièrement impliqué dans la réponse immunitaire. Des médiateurs lipidiques y remplissent de nombreuses fonctions vasoactives, de chimiotactisme puis de modulation, résolution, réparation et régulation de la réaction inflammatoire.


Les cibles cellulaires sont :

  • Des récepteurs membranaires couplés à des protéines G, GPR mais également indirectement les récepteurs cannabinoïdes CB ou même des canaux ioniques de type TRP Transient receptor potential (1, 2).

  • Des récepteurs nucléaires (PPARs Peroxysome proliferator-activated receptor).

Voir article « Qu’est-ce qu’une réponse immunitaire juste ? » Volet 2

D'autres composés tiennent une place importante dans la signalisation intracellulaire et sa dynamique notamment en tant que seconds messagers.


Selon les molécules impliquées et les voies enzymatiques activées, on distingue différents dérivés majoritairement issus de glycérophospholipides membranaires (squelette glycérol avec, d'une part 2 acides gras et d'autre part, une liaison phosphodiester/éther avec un alcool, azoté ou non, comme la choline, l'éthanolamine, la sérine ou l'inositol) (3).


On y retrouve :

  • Les oxylipines suite à l'activation enzymatique de la phospholipase A2 PLA2 par divers médiateurs de l'inflammation (cytokine, système du complément etc.) et hormones. Ces composés sont ensuite produits à partir des AGPI (n-6 et n-3) via des réactions enzymatiques impliquant des oxygénases (cyclo- COX, lipo- LOX) et des cytochromes P450 (époxygénases et ω-hydroxylases) (4, 5).

  • La famille des endocannabinoïdes que nous détaillerons dans un prochain volet de cette mini-série d'articles consacrés à la signalisation lipidique.

  • Les éthanolamides EA d'acides gras assez proches des principaux endocannabinoïdes, médiateurs lipidiques issus d'AGPI (EPA-EA,DHA-EA, DGLA-EA) mais également d'AGMI (acide oléique OEA) et AGS (acide palmitique PEA, acide stéarique), impliqués dans l'immunité innée et la régulation métabolique.

Voir article "Signalisation lipidique et régulation métabolique : la place des acides gras monoinsaturés"

  • Les phosphoinositides et diglycérides membranaires qui contribuent fortement à l'organisation des voies de signalisation et à la régulation du trafic intracellulaire en tant que messagers secondaires de la signalisation lipidique. Les lipides à inositol représentent environ 10 à 15 % des phospholipides membranaires ; les deux acides gras qui les constituent majoritairement sont l'acide stéarique et l'acide arachidonique. Parmi les diglycérides, le diacylglycérol DAG résulte de l'hydrolyse du phosphatidylinositol-4,5-biphosphate (PIP2) par la phospholipase C PLC, qui libère ainsi de l'inositol triphosphate (IP3). Tandis que ce dernier diffuse dans le cytosol (mobilisation des vésicules Ca²+), le DAG demeure dans la membrane plasmique en raison de sa nature aliphatique et joue le rôle d'activateur physiologique de la protéine kinase C (PKC). Cette dernière est impliquée en autres, dans les phénomènes d'apoptose, d'activation des plaquettes, de sécrétion et prolifération cellulaire.

  • Les éthers lipides.


Dans la réponse immunitaire chacune des molécules de signalisation remplit une fonction bien précise ; le but de la supplémentation est ce cibler précisément le déficit nutritionnel et/ou la fonction à moduler.



LES ETHERS LIPIDES


Les plasmalogènes sont une classe unique de glycérophospholipides membranaires contenant un alcool gras avec une liaison vinyl-éther en position sn-1 et enrichis en acides gras polyinsaturés en position sn-2 du squelette glycérol.


Environ 15 à 20 % des phospholipides totaux composant les membranes cellulaires sont des plasmalogènes. Ceux-ci se retrouvent en grande quantité dans le cerveau (groupement éthanolamine) et le coeur (groupement choline). Ils sont également présents en quantités non négligeables dans les reins, les poumons et les muscles squelettiques ainsi qu'au niveau intestinal. Certaines cellules sont plus riches en plasmalogènes, telles que les neutrophiles et les éosinophiles.


Leurs rôles physiologiques longtemps ignorés, sont spécifiques des tissus en question (6). Néanmoins de façon générale, les plasmalogènes possèdent structurellement un fort potentiel anti-oxydant (en raison de l'atome d'hydrogène adjacent à la liaison vinyl-éther dont l'énergie de dissociation est particulièrement faible). Les plasmalogènes "impactés" lors d'une signalisation redox ne propagent ainsi pas les espèces réactives d'oxygène aux acides gras polyinsaturés et autres lipides membranaires.


Si leur rôle principal est celui de "pare-feu" oxydatif, plus récemment leur implication dans les processus métaboliques à également été évoquée (biosynthèse dans les péroxysomes).


Sur le plan immunitaire, le terme de PAF ou facteur d'agrégation plaquettaire est associé à la famille des plasmalogènes et désigne un ensemble de dérivés de glycérophosphocholine GPC. Ainsi sous l'impact de cytokines, de facteurs de croissance et/ou d'hormones activant la PLA2, le précurseur inactif 1-O-alkyl-2-acyl-glycérophosphocholine se trouve hydrolysé en acide arachidonique et en lyso-PAF lui-même acétylé en PAF actif.


Le PAF est un médiateur très actif dans les réactions de vasodilatation, d'agrégation et dégranulation plaquettaire (en sérotonine) et des mastocytes (histamine), d'adhésion à l'endothélium ou encore de bronchospasmes.


Il est également admis que le PAF (l'alkyl-PAF en particulier) joue un rôle dans la reproduction et notamment dans la qualité des spermatozoïdes.


Enfin, les 1-O- alkylglycérols AKG, sont des éthers lipides bioactifs présents naturellement dans les cellules corporelles et les fluides, spécifiquement dans les organes et cellules hématopoïétiques (moelle osseuse, rate, foie, macrophages, leucocytes) ainsi que dans le lait maternel. Ils y remplissent un rôle immunitaire et métabolique majeur.


Alors dans quelle mesure la supplémentation en AKG "nutritionnels" peut-elle influencer la quantité et/ou signalisation des autres éthers lipides ?



LES ALKYLGLYCEROLS AKG


Histoire des AKG et de l'huile de foie de requin


En 1922, deux chercheurs japonais Tsujimoto et Toyama, ont découvert que l'huile de foie de requin contenait des quantités importantes d'alkylglycérols AKG. Peu de temps après, en 1930, Sir Robert Robinson, lauréat du prix Nobel, en réalise la synthèse complète.

Les sources marines d'AKG sont issues de l'huile de foie des élasmobranches et notamment de certaines espèces de requins tels que Centrophorus squamosus. Cette huile est utilisée de façon traditionnelle dans les pays à la ressource marine importante, tels que les pays scandinaves ou le Japon, pour ses propriétés cicatrisantes ou de stimulation des défenses immunitaires.


A partir des années 1950, de nombreuses études in vitro et in vivo ont cherché à démontrer les activités biologiques de l'huile de foie de requin mais la compréhension des mécanismes cellulaires des AKG ne date que d'une dizaine d'années et demeure partielle.


Sur le plan biochimique chez l'homme, les 1-O-alkylglycérols et 1-O- (2-méthoxyalkyl) glycérols ont été isolés des lipides et phospholipides du colostrum, du lait maternel de la moelle osseuse rouge ou encore des globules rouges.


La forme 1-O-alkyl-diacyl-sn-glycérol est quant à elle abondante dans les huiles de foie de requins. Le profil des AKG semble donc important et dépendant des espèces étudiées, sous forme d'un mélange de composés variant en fonction de la longueur et de l'insaturation de la chaîne alkyle.


Les formes prédominantes dans l'huile de foie de requin sont :

  • L'alcool sélachylique (chaîne alkyle C18:1 n-9) qui représente à lui seul environ 60 % des AKG,

  • L’alcool chimylique (C16:0) et l'alcool mono-insaturé correspondant (C16:1 n-7) représentant chacun 10 à 15 %,

  • L’alcool batylique (C18:0) qui représente 2 à 5%.

Des nouvelles données démontrent l'importance de l'insaturation (composés C16:1 et C18:1) dans les activités des AKG en particulier pour ce qui est des propriétés anti-tumorales et anti-angiogéniques et confirment, si le choix est fait de demeurer sur un produit naturel, de sélectionner les sources historiques d'AKG qui ont fait l'objet d'études.


Usages traditionnels vs mécanismes d'action : un début de confirmation


Plusieurs activités sont depuis longtemps décrites, dont la compréhension ouvre aujourd’hui des perspectives thérapeutiques plus vastes (7, 8).


Une des hypothèses pouvant expliquer les multiples activités biologiques des AKG serait leur capacité à être incorporés dans les phospholipides de la membrane cellulaire permettant d’une part d’augmenter la synthèse endogène en plasmalogènes, et d’autre part de modifier la signalisation cellulaire.


La supplémentation en AKG pourrait moduler la production de seconds messagers (glycérides) et de médiateurs lipidiques modifiés structurellement par la fonction éther, présentant ainsi des propriétés biologiques spécifiques.


Parmi les mécanismes possibles permettant d’expliquer les différentes activités des AKG, on peut citer l’amplification de la production de lyso-PAF, lui-même impliqué dans les réponses immunologiques. Néanmoins des données montrent que les AKG inhibent partiellement et spécifiquement la stimulation plaquettaire induite par le PAF et suggèrent que cet effet pourrait résulter d'une interférence avec les récepteurs du PAF.


Par ailleurs le 1-O-alkyl-2-acyl-sn-glycérol se comporte comme un analogue du diacylglycérol (DAG), le second messager activateur de la protéine-kinase C (PKC). Contrairement au DAG, cet analogue AKG possède des activités inhibitrices de la PKC qui pourraient expliquer les effets antiprolifératifs et anti-angiogéniques. Plus récemment, d’autres études ont démontré l’intérêt des AKG sur la production d’autres diglycérides aux propriétés antibactériennes et antifongiques.


La liste des usages empiriques des AKG a rencontré au fil des études des explications moléculaires ouvrant des perspectives isolées d’alternative synthétique ; les AKG présentent bien des capacités de :

  • Stimulation des lignées cellulaires issues de l’hématopoïèse (érythrocytes, leucocytes, plaquettes) avec des applications pratiques dans le renforcement des défenses immunitaires, l’amélioration de l’efficacité vaccinale, la prévention des complications post-chirurgicales notamment chez les personnes âgées (9) ainsi que la réduction des effets secondaires des radiothérapies. Les dernières études viennent conforter le pouvoir immunostimulant d’une supplémentation en AKG (augmentation des concentrations en IL-12, cytokine clé dans l'activation de la voie Th1, permettant l’immunité cellulaire et l’activation des macrophages ainsi que du nombre de lymphocytes intraépithéliaux IEL dans l'intestin grêle) (10).

  • Prévention anti-tumorale et anti-métastatique via l’augmentation d’IFN-γ (lymphokine dérivée des cellules T, inhibant un grand nombre de cellules malignes soit en neutralisant directement la croissance des cellules cancéreuses soit par des propriétés immunomodulatrices) et l’amélioration de l'activité cytotoxique des cellules NK (11).

  • Modulation de la croissance et perméabilité endothéliale, diminution des dommages tissulaires (réduction des radicaux libres) avec des applications pratiques dans la prévention des complications liées à une réponse immunitaire à néo-angiogenèse et/ou de risque de maladie cardiovasculaire (mais également de maladie de Parkinson ou de thyroïdite).

Plus récemment, des études ont soulevé l’intérêt des AKG pour :

  • Leurs effets indirects antibactériens et antifongiques en favorisant la fabrication d’un diglycéride appelé DDG (dodécyglycérol), composé similaire mais dégradé moins rapidement que la monolaurine (acide gras permettant de combattre les infections bactériennes et fongiques) (12).

  • La baisse de qualité du sperme : Il a été démontré que la supplémentation en AKG augmente la motilité et la vitesse des spermatozoïdes (propriété validée depuis plus longtemps en médecine vétérinaire mais pouvant aujourd'hui intéresser le nombre croissant de sujets souffrant d'infertilité masculine !).

  • Leur rôle métabolique via la modulation de voies de signalisation précoces notamment lors de l’allaitement. En plus de la fonction immunitaire, les AKG abondants dans le lait maternel pourraient être utiles naturellement dans la prévention de l’obésité infantile (le lait de vache en contenant nettement moins) (13).

Les études semblent confirmer que les AKG par leur analogie structurelle d'éther lipide exercent à la fois une augmentation de biosynthèse des plasmalogènes et autres dérivés lipidiques de la réponse immunitaire tout en assurant une modulation des effets en lien avec la signalisation lipidique correspondante.


Choisir son complément en pratique


L’apport le plus simple en AKG demeure encore celui d’huile de foie de requin même si les laboratoires se sont déjà lancés dans l’extraction et/ou la synthèse des molécules les plus actives. Certains critères sont à prendre en compte lors du choix d’une huile de foie de requin :

  • Sélection d’espèces de requins étudiées historiquement, non-citées par la convention de Whashington (CITES) sur les espèces protégées et non-classées comme vulnérables ou en danger sur la liste IUCN.

  • Choix d’une huile purifiée afin de garantir un produit sans métaux lourds, sans dioxines ni PCBs, conforme au règlement (UE) n° 1259/2011 modifiant les dispositions du règlement (CE) n°1881/2006.

  • Stabilisée,

  • Standardisée en AKG 20 (à 22 %) ; l’idéal étant de disposer de l’analyse en molécules actives.

La dose recommandée dans la plupart des études est de 200 mg d’AKG par jour pouvant aller jusqu’ à 600 mg (soit 1000 à 3000 mg huile).

Aux dosages les plus élevés des malaises digestifs mineurs (nausée, diarrhée) au début du traitement peuvent survenir.

Aux dosages recommandés les AKG ne présentent pas de contre-indications, ni d’interactions connues.

Un seul cas de nutrivigilance a été à ce jour signalé par un service de gastroentérologie sur une femme de 31 ans, supplémentée en huile de foie de requin depuis 2 semaines ayant souffert d’un ictère (14).



CONCLUSION


Bien que des études supplémentaires sur la toxicité et des essais cliniques sur des échantillons plus vastes soient encore nécessaires pour affiner les mécanismes d’action, la recherche sur les alkylglycérols contenus dans l'huile de foie de requin confirme leur usage traditionnel en tant que suppléments stimulants immunitaires à visée prophylactique mais également comme modulateurs dans la réponse proliférative associée à certaines réponses immunitaires. L'étude des mécanismes d'action des AKG confirme la sécurité de ce produit en tant que modulateur ciblé de la signalisation lipidique appliquée à la réponse immunitaire.



Marie-I. LODATO

Formatrice en Santé environnementale et Sciences de la Nutrition

Responsable pédagogique Oreka Formation


Conceptrice et animatrice du :



(1) McDOUGLE D R., WATSON J E., ABDEEN A. et al. Anti-inflammatory ω-3 endocannabinoid epoxides. PNAS. July 25 2017 ;114 (30) : E6034-E6043. doi

:10.1073/pnas.1610325114.


(2) DHAKAL S et LEE Y. Transient Receptor Potential Channels and Metabolism. Mol Cells. 2019;42 (8): 569-578.doi:10.14348 / molcells.2019.0007.


(3) WYMANN MP, SCHNEITER R. Lipid signalling in disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008 ; 9 : 162–176. doi: 10.1038/nrm2335.


(4) LAMBEAU G, GELB MH. Biochemistry and physiology of mammalian secreted phospholipases A2. Annu Rev Biochem. 2008 ; 77:495–520. doi: 10.1146/annurev.biochem.76.062405.154007.


(5) GABBS M. LENG S. DEVASSY J G. et al. Advances in Our Understanding of Oxylipins Derived from Dietary PUFAs. Advances in Nutrition. Sep 2015;6(5) :513–540.doi.org/10.3945/an.114.007732.


(6) BRAVERMAN N E, MOSER A B. Functions of plasmalogen lipids in health and disease. Biochim Biophys Acta. 2012 sept; 1822 (9): 1442-52. doi: 10.1016 / j.bbadis.2012.05.008.


(7) LANNITTI T, PALMIERI B. An Update on the Therapeutic Role of Alkylglycerols. Mar Drugs. 2010; 8(8): 2267-2300. doi: 10.3390/md8082267.


(8) DENIAU AL, MOSSET P, PEDRONO F. et al. Multiple Beneficial Health Effects of Natural Alkylglycerols from Shark Liver Oil. Mar. Drugs. 2010 ;8(7) :2175-2184. doi :10.3390/md8072175.


(9) PALMIERI B, PENNELLI A, DI CERBO A. Jurassic Surgery and Immunity Enhancement by Alkyglycerols of Shark Liver Oil. Lipids Health Dis. 2014 ; 13 :178. doi:10.1186/1476-511X-13-178.


(10) KANTAH MK , WAKASUGI H, Archana KUMARI A et al. Intestinal immune-potentiation by a purified alkylglycerols compound. Acta Biomed. 2012 Apr;83(1):36-43.


(11) DENIAU AL, MOSSET P, LE BOT D, LEGRAND AB. Which alkylglycerols from shark liver oil have anti-tumour activities ? Biochimie. 2011 Jan;93(1):1-3.doi: 10.1016/j.biochi.2009.12.010.


(12) SCHLIEVERT P.M., KILGORE S.H., SEO K.S. et al. Glycerol Monolaurate Contributes to the Antimicrobial and Anti-inflammatory Activity of Human Milk. Sci Rep. 2019 ;9 :14550. doi :10.1038/s41598-019-51130-y.


(13) YU H, DILBAZ S, COSMANN J. Breast milk alkylglycerols sustain beige adipocytes through adipose tissue macrophages. J Clin Invest. 2019 Jun 3; 129(6): 2485–2499.doi: 10.1172/JCI125646.


(14) KILINCALP S., DEVECI M, BASAR O et al. Shark Liver Oil: Hidden Dangers. Annals of Hepatology. 2012 ; 11(5) :728-730. doi : 10.1016/S1665-2681(19)31451-6.

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