Signalisation lipidique et régulation métabolique - Volet 1

Mis à jour : sept. 28

La place des acides gras monoinsaturés

Maladies de civilisation, maladies de communication


Aujourd’hui, bien plus que la résolution de troubles organiques ou même fonctionnels, il est urgent de comprendre que la majorité des problèmes de santé dans nos sociétés occidentales reflète une réponse inadaptée voire désespérée d’un organisme vivant vis-à-vis de son environnement notamment au niveau cellulaire.


Ne pas apporter la bonne réponse à un message relève de principes de communication :

  • Qu’est-ce qui perturbe la perception du message (récepteurs et/ou molécules de signalisation neuro-hormonale, métabolique, immunitaire) ?,

  • Qu’est-ce qui inhibe, amplifie ou entretient la transduction du message (voies de signalisation intracellulaire) ?,

  • En quoi l’expression de la réponse vs le message perçu est inadaptée (régulation génomique) ?

La signalisation lipidique est à ce titre incontournable dans la compréhension des maladies chroniques actuelles et de mieux en mieux caractérisée.


Je vous propose, à la lumière de nouvelles études sur les mécanismes de régulation de notre organisme, de considérer d’un œil nouveau certains de vos conseils alimentaires et/ou de supplémentation.


Nous passerons en revue quelques molécules parfois méconnues de la signalisation lipidique, appliquées pour ce volet à la régulation métabolique.


Pour ce format consacré à quelques aspects de la signalisation lipidique, je reviendrai au préalable sur les définitions de pathologie, de biologie et de signalisation qui nous conduisent à entrevoir la santé sous un angle « plus moderne », pour ensuite consacrer cet article à 2 acides monoinsaturés (évaluations, origines et régulation, apports, intérêt et formes de la supplémentation) : l’acide oléique et l’acide palmitoléique.

SOMMAIRE

INTRODUCTION


DE L'ÉVOLUTION DE LA PATHOLOGIE


NOTION DE SIGNALISATION


ÉVALUATION EN ACIDE GRAS MONOINSATURÉS (AGMI)


ORIGINE DES AGMI


APPORTS EN AGMI


INTÉRÊT DE LA SUPPLÉMENTATION EN AGMI

- Acide oléique et OEA oléoyléthanolamide

- Acide palmitoléique et effet lipokine de la PAO


CONCLUSION


DE L'ÉVOLUTION DE LA PATHOLOGIE


Le terme de « pathologie » désigne la science qui a pour objet l'étude des maladies, de leurs causes et de leurs symptômes. Appliquée aux maladies actuelles essentiellement de nature plurifactorielle et chronique, la pathologie moderne repose désormais sur l’épidémiologie des maladies (recherche et réduction des facteurs de risque) et sur l’identification et la modulation des mécanismes biologiques perturbés.

La biologie est la science du vivant et des lois qui la régissent. D'abord anatomique avant de devenir histologique et cytologique, puis biophysique et biochimique, la pathologie moderne a suivi l’évolution des sciences du vivant où biologie et biochimie ont convergé pour donner naissance à la biologie moléculaire.


En biologie, on appelle « signalisation » l'ensemble des mécanismes de communication au niveau cellulaire et tissulaire.


La médecine moderne se veut résolument tournée vers la modulation, au sens littéral d’adaptation, du vivant à son environnement.

Cela implique :

  • L’identification de facteurs de risque non modulables (génétiques ou issu d’expositions précoces donnant lieu à des pathologies du développement) (1),

  • L’identification et la réduction de facteurs environnementaux externes réductibles constituants des signaux danger (santé environnementale) (2),

Voir article « La notion d’exposome au cœur de la santé de demain »

  • L’évaluation et la modulation de facteurs internes modulables, reflets (et facteurs d’entretien) d’une perturbation de la signalisation.

Voir article « Qu’est-ce qu’une réponse immunitaire juste ? » Volet 1

Si cibler la régulation génomique elle-même (remodelage de la chromatine, ligands de transcription) est possible, les cibles de la modulation sont souvent les molécules de signalisation mêmes, amplifiant ou entretenant une réponse biologique inadéquate.


NOTION DE SIGNALISATION


Les molécules de signalisation impliquées dans ces échanges sont chargées de transporter l'information via des signaux chimiques vers des récepteurs membranaires dédiés à la communication intercellulaire (perception du signal) et de transférer les ordres contenus dans ces messages à la faveur de changements de conformation des récepteurs et activation en cascades de différentes voies de signalisation (signalisation intracellulaire). La transmission du signal et son expression à l’intérieur de la cellule (transduction du signal) seront assurées par des molécules intermédiaires appelées seconds messagers.


Les mécanismes de transduction assurent non seulement la transmission mais également l’amplification et la modulation du signal, ou encore l’intégration de plusieurs signaux distincts.


In fine, l’activation ou l’inhibition de la transcription du génome traduiront les messages initiaux de différenciation, de division et prolifération ou de mort cellulaire (apoptose).

Certains signaux lipophiles ou de petite taille diffusent à travers la membrane cellulaire et constituent des facteurs directs ou ligands de transcription.


La signalisation lipidique constitue un élément essentiel à la fois étiologique et thérapeutique des maladies chroniques en tant que :

  • Premiers messagers (AGL, stéroïdes, éthers lipidiques), ligands nutritionnels et/ou métabolites alimentaires ou issus du microbiote (AGCC),

  • Sources de seconds messagers, issus des glycérophospholipides membranaires (phosphoinositides, oxylipines),

  • Ligands des récepteurs nucléaires notamment métaboliques (AL, ALA, EPA/DHA, éthanolamides d’acides gras proches des endocannabinoïdes, formes conjuguées et stérols) directement utiles en terme de régulation transcriptionnelle.

Outre leurs rôles de substrats, la supplémentation lipidique, nutritionnelle mais également en substances à but physiologique, vise souvent la fonction des acides gras (et dérivés) en matière de signalisation lipidique. Et la liste disponible dépasse bien largement les AGPI n-3 DHA/EPA.


Arrêtons-nous sur 2 acides gras monoinsaturés qui vous sont proposés parfois dans les compléments alimentaires :

  1. L’acide oléique

  2. L’acide palmitoléique.


ÉVALUATION EN ACIDE GRAS MONOINSTAURÉ (AGMI)


En biologie fonctionnelle, le profil PAGE (profil d’acide gras érythrocytaire) donne, en autres, une indication sur le statut en AGMI : Acide oléique (C18 : 1 n-9), acide palmitoléique (C16 : 1 n-7) et cis-vaccénique (C18 : 1 n-7).


Il existe une possibilité d’associer à ce profil les marqueurs en AG trans (surtout l’acide élaïdique C18 :1 9t, principal AG trans issu de la transformation industrielle de l’acide oléique, la famille des AG trans n-7 provenant principalement des produits laitiers et viande de ruminant sans effets délétères sur la santé) et en AG conjugués de l’acide linoléique (CLA).

Les acides gras tissulaires peuvent être des acides gras incorporés dans les membranes des érythrocytes qui reflètent les apports sur une période intermédiaire (3 mois pour les acides gras des phospholipides des membranes érythrocytaires), ou de la synthèse endogène des lipides (lipogenèse hépatique).

Ces évaluations biologiques ne reflètent pas le profil en médiateurs actifs, formes époxydes issues des AGPI, éthanolamides d’acides gras, acides gras circulants etc. Elles doivent donc être confrontées à la clinique notamment dans le cadre d’un syndrome métabolique (adiposité centrale, anomalies de régulation du glucose, dyslipidémies, HTA).


ORIGINE DES AGMI


Les acides mono-insaturés n’étant pas indispensables, leurs teneurs tissulaires reflètent les apports alimentaires mais sont aussi l’expression de la synthèse endogène (lipogenèse de novo).


L’acide oléique est issu de la désaturation de l’acide stéarique (C18 :0) (acide saturé lui-même issu de l’élongation de l’acide palmitique) par la SCD-1 (stéaroyl-coA désaturase 1), enzyme limitante de la biosynthèse des AGMI.

L’acide cis palmitoléique (cis C16:1 n-7) est issu de la désaturation de l’acide palmitique par la SCD-1 mais peut également provenir de l’acide oléique.

Le principal précurseur impliqué dans la voie de biosynthèse des acides gras est l'acétyl-CoA issu de la glycolyse via la décarboxylation oxydative du pyruvate, de la dégradation de certains acides aminés ou encore de la β-oxydation des acides gras à longue chaîne.

Deux enzymes clés sont ensuite nécessaires à la synthèse des acides gras, libérant in fine l'acide palmitique (C16 :0) : l'acétyl-CoA carboxylase (ACC) et l'acide gras synthase (FAS).

Chez l'homme, la synthèse de novo des acides gras (notamment glucidique) a lieu principalement au niveau hépatique. Cependant, une faible synthèse est mesurée dans les reins, les poumons, les glandes mammaires et dans le tissu adipeux abdominal probablement du fait d’un haut niveau d'expression de l'ARNm FAS contrairement aux autres tissus adipeux retrouvés chez l'humain (3).

La majorité des enzymes impliquées est contrôlée à court terme par des mécanismes post-traductionnels et de remodelage de la chromatine, mais la principale régulation s’effectue à long terme au niveau transcriptionnel. L’identification des mécanismes de régulation permet d’adapter la prise en charge « du plus rapide au plus durable » :

  • Régulation nutritionnelle par le biais de substrats énergétiques (acétyl-coA) mais également le remodelage de la chromatine par des phénomènes d’acétylation/déacétylation. Le glucose participe « directement » à l'activation et fixation sur des séquences promotrices du facteur de transcription ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein), gène majeur de la régulation du métabolisme glucidique.

  • Régulation hormonale (insuline, HT mais également l’hormone de croissance et les hormones entéroendocrines ou encore la leptine) et ses effets sur la signalisation intracellulaire (PIK3, AMPK etc.) qui conduit à l’activation du gène SREBP (sterol regulatory element binding protein) élément majeur de la régulation du métabolisme lipidique (métabolisme des acides gras, des triglycérides et du cholestérol) (4). Les acides gras dont les AGMI sont des modulateurs de la signalisation hormonale notamment par le biais de leur rôle sur la sécrétion intestinale des incrétines (GPL-1 glucagon-like peptide-1) et sur les cellules β du pancréas. Les récepteurs dans ce cas sont membranaires de nature RCPG (récepteurs couplés aux protéines G) (4).

  • Régulation transcriptionnelle à long terme (signalisation lipidique « directe » par les AGPI, AGMI et leurs dérivés, cholestérol et dérivés, stérols, acides biliaires). Les récepteurs dans ce cas sont nucléaires notamment ceux appartenant à la famille des PPARs (peroxysome proliferator-activated receptor).

Alors consommons nous ou conseillons-nous suffisamment d’AGMI ?


APPORTS EN AGMI


Si le profil moyen d’apports en acides gras chez l’adulte issu des données INCA 2 est relativement conforme aux dernières recommandations, l’analyse détaillée montre que l’apport de certains acides gras est parfois éloigné des valeurs recommandées par l’Anses.


Pour la population adulte, l’apport total moyen quotidien en lipides est de 38,0 % de l’AESA (apport énergétique sans alcool). Il est donc conforme aux révisions des recommandations exprimées de 2011 (35–40 % de l’AESA) et reprises en 2016 (5, 6).


L’apport quotidien en acide oléique, principal représentant des AGMI de la famille des Oméga 9, est nettement insuffisant (10,8 % de l’AESA) au regard des références nutritionnelles (15–20 % de l’AESA)(7).


De plus, les aliments contributeurs sont les huiles (19,5 %), la charcuterie (9,6 %), les viandes (7,6 %), les condiments et sauces (6,0 %) et les fromages (6,0 %).

Les recommandations prennent toujours en considération les bénéfices nutritionnels, les habitudes alimentaires mais également les risques nutritionnels et sanitaires par aliment contributeur (8).


Les marges d’amélioration incluent donc la variété des huiles riches en AGMI (huile d’olive, de canard ou d’oie, de tournesol oléique, de noisette, de macadamia particulièrement riche en n-7) et l’introduction d’autres sources (noisette, noix de macadamia, de pécan, arachides, avocat).


Rappelons qu’un défaut d'apport en acides gras monoinsaturés Oméga-9 peut se traduire par un risque cardiovasculaire accru. Parallèlement, dans les populations consommant peu d'acide oléique, la prévalence du surpoids et des maladies métaboliques est supérieure (9).



INTÉRÊT DE LA SUPPLÉMENTATION EN AGMI


La supplémentation peut présenter un intérêt en cas d’apports limités, de polymorphismes génétiques relatifs aux enzymes (SCD-1), ou encore de signalisation perturbée (obésité, dyslipidémies, anomalie de la régulation du glucose).


Les propositions de supplémentation sont rarement isolées ce qui permet de respecter le profil lipidique et d’éviter les compétitions enzymatiques (attention un apport déséquilibré d’AGPI ou de CLA inhibe la SCD-1). Le bon statut en AGMI permet une régulation à long terme des perturbations métaboliques sur le même modèle que le régime méditerranéen.


Actuellement sur le marché des compléments alimentaires on peut disposer d’AGMI à travers :

  • Des complexes de type oméga 3-6-9 mais qui respectent les différents ratio entre acides gras. L’apport conseillé en omégas 9 peut atteindre 25 à 30 g/jour ce qui est loin des valeurs habituellement trouvées dans de tels complexes.

  • Des gélules d’huile d’argousier présentant naturellement un profil lipidique* intéressant notamment en AGMI n-7, particulièrement rare dans l’alimentation (principalement les noix et huile de macadamia, les anchois mais également le saumon, l’huile d’olive, les œufs, les produits laitiers ou encore le chocolat !).

  • Des plantes à fractions lipidiques contenant souvent de l’acide oléique telles que l’huile de Nigelle (Nigella sativa), les semences de chardon-marie (Silybum marianum) ou encore les extraits de rhizomes de gingembre (Zingiber officinale).

*

AG saturés 23,5 %

AG monoinsaturés 42 % /

- Acide cis-palmitoléique (oméga 7) 24 %

- Acide vaccénique (oméga 7) 6 %

- Acide oléique (oméga 9) 12 %

AG polyinsaturés 32 %

- ALA (oméga 3) 18 %

- Acide linoléique (Oméga 6) 14 %

Phytostérols 2 %

Vitamine E 0,45 % 2 mg

Caroténoïdes 0,2 % 1,2 mg

Mais si on connaît depuis longtemps les effets bénéfiques de ces supplémentations (et/ou rééquilibrage alimentaire)*, les mécanismes et molécules impliquées sont désormais mieux caractérisés, ouvrant des perspectives d’optimisation en termes de molécules bioactives.


*prévention et diminution des marqueurs du syndrome métabolique et du risque cardiovasculaire notamment à long terme dont (10,11) :

  • Régulation du taux de cholestérol dans le sang, en diminuant le LDL-cholestérol et en augmentant le taux de HDL-cholestérol,

  • Diminution des triglycérides,

  • Meilleure sensibilité à l'insuline,

  • De plus, les Oméga-9 auraient un effet positif sur la tension artérielle.

*précautions d’emploi : effet fluidifiant à prendre en considération notamment en cas d’utilisation de médicaments anticoagulants ou d’opération chirurgicale.



Acide oléique et OEA oléoyléthanolamide

Les éthanolamides d'acides gras sont des médiateurs lipidiques issus d’AGPI (EPA-EA, DHA-EA, DGLA-EA) mais également d’AGMI (OEA pour l’acide oléique) et d’AGS (acide palmitique, acide stéarique). Ils s’apparentent (voir appartiennent selon les auteurs) au système endocannabinoïde et à son principal représentant l’AEA ou anandamide. Ils régulent une multitude de fonctions physiologiques notamment immunitaires et métaboliques.


L'oléoyléthanolamide (OEA), est la principale forme bioactive de l’acide oléique en tant que puissant agoniste du récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-α), et les récepteurs GPR119 au niveau des entérocytes et des cellules β pancréatiques.


De nombreuses études utilisent l'OEA comme agent pharmacothérapeutique complémentaire pouvant :

  • Améliorer l'inflammation et le stress oxydatif chez les personnes obèses (12),

  • Diminuer le poids, l'indice de masse corporelle, le tour de taille et le pourcentage de graisse,

  • Réduire la faim, le désir de manger et les envies d'aliments sucrés et augmenter la satiété (13).

L'apport d'acide oléique, et donc l'OEA qui en résulte pourrait donc conférer des propriétés anorexiques ainsi qu’une dépense énergétique accrue (14).


A ma connaissance il n’existe pas encore sur le marché d’OEA c’est pourquoi il est important de souligner que la formation endogène en amides bioactifs est régulée par le zinc et les acides biliaires (15) ce qui suppose souvent un travail spécifique afin de bénéficier du plein potentiel de l’acide oléique.


Acide palmitoléique et effet lipokine de la PAO


Les lipokines désignent un nouveau réseau endocrinien à médiation lipidique qui module le métabolisme lipidique et glucidique. De nombreuses espèces lipidiques interagissant avec des protéines de liaison aux acides gras (FABP), « chaperons » lipidiques qui dictent la distribution des lipides à l'intérieur des cellules, seraient utilisées par le tissu adipeux pour communiquer avec des organes distants et réguler l'homéostasie métabolique systémique.

Le profilage lipidique systémique a conduit à l'identification de l’acide palmitoléique ou palmitoléate C16: 1 n-7 (PAO) en tant qu’acide gras bioactif dérivé du tissu adipeux pour prévenir, contrôler ou améliorer le métabolisme et l'inflammation chronique (16).


Structurellement, le PAO peut être trouvé dans une configuration cis (C16: 1 c9) ou trans (C16: 1 t9), les deux formes étant associées à des améliorations de la sensibilité à l'insuline et de l'homéostasie du glucose.


Activateur de PPARγ adipocytaires, l’acide palmitoléique semble une molécule prometteuse dans la modulation de l’immunométabolisme permettant (17,18) :

  • La diminution des marqueurs d’inflammation chronique (CRP),

  • L’amélioration du fonctionnement et de la prolifération des cellules β du pancréas avec pour conséquence une amélioration de la sensibilité notamment au niveau musculaire et de la sécrétion d’insuline,

  • L’augmentation de l'oxydation des acides gras hépatiques et réduction de la stéatose hépatique,

  • Réduction des taux de triglycérides.

Sur le marché existe déjà des formes de PAO unitaire (issues d’huile d’anchois), mais l’huile d’argousier demeure un candidat de choix pour obtenir l’effet lipokine, en plus de ses autres qualités en profil d’acides gras et d’hydratation des muqueuses bien-sûr.

L’apport usuel est de 240 à 480 mg de PAO soit 500 à 2000 mg huile d’argousier/jour.



CONCLUSION


Au centre de toutes les attentions dans la littérature scientifique, un ensemble de molécules de signalisation occupe comme souvent la recherche médicale en quête d’une stratégie allopathique ciblée et univoque contrôlant telle ou telle voie de signalisation.


Il est également intéressant de regarder d’un œil nouveau ce que nous utilisons déjà à la recherche d’un équilibre global ciblant « l’alpha et l’oméga » du problème.



Marie-I. LODATO

Formatrice en Santé environnementale et Sciences de la Nutrition

Responsable pédagogique Oreka Formation


Conceptrice et animatrice du :



(1) JUNIEN C. et al. The new paradigm of the developmental origin of health and diseases (DOHaD) – Epigenetics and environment: evidence and missing links. M/S Revues. 2016 ;32(1) :27-34. doi: 10.1051/medsci/20163201006.


(2) Définition de l’OMS – Conférence d’Helsinki – 1994 : «La santé environnementale comprend les aspects de la santé humaine, y compris la qualité de la vie, qui sont déterminés par les facteurs physiques, chimiques, biologiques, sociaux, psychosociaux et esthétiques de notre environnement. Elle concerne également la politique et les pratiques de gestion, de résorption, de contrôle et de prévention des facteurs environnementaux susceptibles d’affecter la santé des générations actuelles et futures ».


(3) KUSAKABE T, MAEDA M, HOSHI N et al. Fatty acid synthase is expressed mainly in adult hormone-sensitive cells or cells with high lipid metabolism and in proliferating fetal cells. J Histochem Cytochem. 2000 May;48(5):613-22.doi: 10.1177/002215540004800505.


(4) EBERLE D., HEGARTY B., BOSSARS P. et al. SREBP transcription factors : master regulators of lipid homeostasis. Biochimie. 2004 ;86(11) :839-48. doi: 10.1016/j.biochi.2004.09.018.


(5) MANCINI A D et POITOUT V. Membrane fatty acid receptors in the β-cell: novel therapeutic targets for type 2 diabetes. Med Sci. 2013 ; 29 (8-9) : 715-721. doi :10.1051/medsci/2013298009.


(6) Anses. Mai 2011. Actualisation des apports nutritionnels conseillés pour les acides gras. Rapport d’expertise collective. 327p. Disponible sur : https://www.anses.fr/fr/system/files/NUT2006sa0359Ra.pdf.


(7) Anses. Décembre 2016. Actualisation des repères du PNNS : révision des repères de consommations alimentaires. Avis de l’Anses. Rapport d’expertise collective. 280p. Disponible sur : https://www.anses.fr/fr/system/files/NUT2012SA0103Ra-1.pdf.


(8) Anses. Septembre 2015. Avis de l’Anses et rapport d’étude. Apports en acides gras de la population vivant en France et comparaison aux apports nutritionnels conseillés définis en 2010. 244p. Disponible sur : https://www.anses.fr/fr/system/files/NUT2014sa0117Ra.pdf.


(9) Anses. Novembre 2016. Actualisation des repères du PNNS : étude des relations entre consommation de groupes d’aliments et risque de maladies chroniques non transmissibles. Rapport d’expertise collective. 186p. Disponible sur : https://www.anses.fr/fr/system/files/NUT2012SA0103Ra-3.pdf.


(10)JENKINS D, CHIAVAROLI L, WONG J et al. Adding monounsaturated fatty acids to a dietary portfolio of cholesterol-lowering foods in hypercholesterolemia. CMAJ. 2010 Dec 14; 182(18): 1961–1967.doi: 10.1503/cmaj.092128.


(11)GILLINGHAM LG, HARRIS-JANZ S, JONES P. Dietary monounsaturated Fatty acids are protective against metabolic syndrome and cardiovascular disease risk factors. PJ. Lipids. 2011 Mar;46(3):209-28. doi: 10.1007/s11745-010-3524-y.


(12)PAYAHOO L, KHAJEBISHAK Y, ASGHARI JAFARABADI M and OSTADRAHIMI A. Oleoylethanolamide Supplementation Reduces Inflammation and Oxidative Stress in Obese People: A Clinical Trial. Adv Pharm Bull. 2018 Aug; 8(3): 479–487.doi: 10.15171/apb.2018.056.


(13)PAYAHOO L, KHAJEBISHAK Y ,ABOLFAZL B et al. Oleoylethanolamide increases the expression of PPAR-Α and reduces appetite and body weight in obese people: A clinical trial. Appetite. 1 September 2018 ;128 : 44-49.doi.org/10.1016/j.appet.2018.05.129.


(14)SIHAG J, JONES PJH. Oleoylethanolamide: The role of a bioactive lipid amide in modulating eating behaviour. Obes Rev.2018 février; 19 (2): 178-197. doi: 10.1111 / obr.12630.

(15)MAGOTTI P BAUER I. IGARASHI M. et al. Structure of human NAPE-PLD : regulation of fatty acid ethanolamide biosynthesis by bile acids. Structure. 2015; 23 (3): 598–604. doi: 10.1016 / j.str.2014.12.018.


(16)DE SOUZA C, VANNICE G K, NETO J C R , CALDER P C. Is Palmitoleic Acid a Plausible Nonpharmacological Strategy to Prevent or Control Chronic Metabolic and Inflammatory Disorders? Mol Nutr Food Res. 2018 Jan;62(1).doi: 10.1002/mnfr.201700504.


(17)CAO H, GERHOLD K, MAYERS JR et al. Identification of a Lipokine, a Lipid Hormone Linking Adipose Tissue to Systemic Metabolism. Cell. 2008 Sep 19; 134(6): 933–944. doi: 10.1016/j.cell.2008.07.048.


(18)HERNANDEZ-SAAVEDRA D. and STANFORD KI .The Regulation of Lipokines by Environmental Factors. Nutrients. 2019 Oct; 11(10): 2422. doi: 10.3390/nu11102422.

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