Signalisation lipidique : les multiples facettes du système endocannabinoïde - Volet 3

Mis à jour : oct. 17

Quid de l'huile de CBD ?

Maladies de civilisation, maladies de communication


Afin d'achever ce voyage au cœur de la signalisation lipidique prétexte à la découverte de nouveaux outils de supplémentation, je voudrais poser quelques éléments de compréhension relatifs au système endocannabinoïde (SEC).


Découvert en 1992, ce système complexe ne cesse de me fasciner par son caractère régulateur vis-à-vis de nombreuses fonctions neuro-endocrines mais également immunitaires et métaboliques.


Après une rapide présentation du SEC, de ses caractéristiques et rôles dans l’organisme, cet article est l’occasion de répondre à de nombreuses questions sur l’utilisation d’huile de CBD en France.


SOMMAIRE

INTRODUCTION


COMPOSANTES DU SYSTEME ENDOCANNABINOÏDE (SEC)

- Des récepteurs cannabinoïdes CB et des voies de signalisation

- Des ligands endogènes : les endocannabinoïdes

- Des systèmes enzymatiques


RÔLES PHYSIOLOGIQUES DU SYSTEME ENDOCANNABINOÏDE (SEC)


RISQUES LIES A L'UTILISATION DE MOLECULES AGONISTES/ANTAGONISTES AUX RECEPTEURS CB


LE CANNABIDIOL CBD

- Le CBD en tant que médicament

- Quel cadre législatif en France pour l'huile de CBD ?

- Modes d'action et études précliniques

- Mode d'utilisation


CONCLUSION


COMPOSANTES DU SYSTEME ENDOCANNABINOÏDE (SEC)


Le terme de système endocannabinoïde (SEC) désigne à la fois un ensemble de ligands endogènes appelés endocannabinoïdes (endoCB), mais également de leurs récepteurs, ainsi que de leurs systèmes enzymatiques de synthèse, transport et dégradation. Les cannabinoïdes désignent à la fois des molécules « endogènes » (endocannabinoïdes) produits par l’organisme mais également des molécules « exogènes » actives sur les récepteurs du SEC de nature phytochimique (phytocannabinoïdes), et désormais synthétique (1).


Les endoCB sont des molécules lipidiques, entre messagers neuro-hormonaux et médiateurs de signalisation, essentiels à tous les niveaux de régulation de l’organisme.



Des récepteurs cannabinoïdes CB et des voies de signalisation


A ce jour, deux types de récepteurs transmembranaires aux cannabinoïdes ont été identifiés, les récepteurs CB1 et les récepteurs CB2. Ils se différencient par leur répartition tissulaire ainsi que par leurs mécanismes de traitement de l’information (2). Les récepteurs CB1, comme les récepteurs CB2 sont répartis dans tous les tissus de l’organisme.


Toutefois, les récepteurs CB1 sont plus concentrés dans le système nerveux central, notamment dans les régions impliquées dans la mémoire (hippocampe), les performances psychomotrices et la coordination (cervelet), les émotions (aires limbiques), la perception de la douleur (zones spinales), la sédation (cortex), les nausées et vomissements (area postrema) ou encore les dépendances (en lien avec les systèmes dopaminergiques).


Au niveau périphérique, les récepteurs CB2 se trouvent particulièrement exprimés dans les cellules du système immunitaire (macrophages et certains types de lymphocytes) et les organes lymphoïdes (amygdale, rate, moelle osseuse).


L’activation des récepteurs cannabinoïdes, qui sont des récepteurs couplés à des protéines G (RCPG), assure la transduction de signaux permettant l’adaptation rapide des cellules. Plusieurs interactions avec des voies de signalisation intracellulaires ainsi qu’avec d’autres récepteurs membranaires ont été décrites (3) :

  • l’inhibition de adénylate cyclase qui module la transformation de l’ATP en AMP cyclique (AMPc),

  • l’activation de la voie des protéines kinases activées par des agents mitogènes MAPK (mitogen-activated protein kinases) impliquées dans la mitose donc la division cellulaire,

  • en ce qui concerne les CB1 : la modulation de la perméabilité de certains canaux ioniques notamment calciques ainsi que de récepteurs de type TRPV1 (transient receptors potential vanilloïde 1).

  • la modulation d’autres récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G tels que le GPR55 présenté par certains auteurs comme un nouveau récepteur CB agissant sur la libération du calcium intracellulaire,

  • la modulation des récepteurs nucléaires PPARα/γ.

Voir article « Qu’est-ce qu’une réponse immunitaire juste ? » Volet 2

Dans l’organisme, la répartition proportionnelle des CB1/CB2 détermine en partie les propriétés au niveau central et périphérique du SEC. Ces dernières découlent également de l’interaction de ces récepteurs en aval, avec diverses voies de signalisation cellulaires et en amont, avec des molécules lipidiques.


Des ligands endogènes : les endocannabinoïdes


Les endocannabinoïdes ou endoCB sont issus de précurseurs lipidiques membranaires.

Parmi les molécules historiquement décrites, on peut citer 2 dérivés de l’acide arachidonique :

  • l’anandamide ou N-arachidonoyl éthanolamide, AEA, amide de l’acide arachidonique et de l’éthanolamine,

  • le 2-arachidonoyl glycerol (2- AG), ester de l’acide arachidonique et du glycérol.

L’anandamide a une affinité 4 plus importante pour les CB1 que pour les CB2 (agoniste partiel) mais présente l’intérêt d’agir sur d’autres récepteurs impliqués dans la neuromodulation.


Le 2-AG est quantitativement plus important que l’AEA (x 170) et se lie avec beaucoup plus d’efficacité aux récepteurs CB2 (agoniste complet).


D’autres endoCB ont été décrits comme le O-arachidonoyl éthanolamine (O-AEA ou virodhamine), le N-arachidonoyl dopamine (NADA), l’éther 2 arachidonoyl glycérylique (2-AGE, noladine-ether).


Par ailleurs, des éthanolamides d'acides gras sont considérés par certains auteurs comme appartenant à la famille des endoCB : citons l’amide d’acide oléique (l’oleoyl-éthanolamide, OEA) (décrit dans le volet 1 de cette série d'articles) ou l’amide de l’acide palmitique (le palmitoyl-éthanolamide PEA) aux propriétés modulatrices, anti-inflammatoires et analgésiques (4). Le terme d’« endoCB-like » peut être utiliser pour désigner ces molécules.


Voir article "Signalisation lipidique et régulation métabolique : la place des acides gras monoinsaturés"


Des systèmes enzymatiques


Ni préformés, si stockés dans des vésicules, les endoCB sont synthétisés « à la demande » c’est-à-dire en fonction de l’intensité des différents signaux perçus. Sur le plan du système nerveux, ces signaux correspondent aux neuromédiateurs (GABA, glutamate, acétylcholine, sérotonine, ou encore dopamine) dont la libération sera en retour modulée par effet « rétrograde » des endoCB notamment l’AEA sur les CB1.


Le système enzymatique de synthèse comprend des phospholipases D/AEA et des diacylglycérol lipases/2-AG.


Le système enzymatique de dégradation est quant à lui rapide (fatty acid amide hydrolase, FAAH associée à la monoacylglycerol-lipase, MAGL pour le 2-AG), ce qui participe à la régulation fine et subtile du SEC (demi-vies courtes).


Enfin, le SEC englobe des protéines de transport lipidique de la famille des protéines de liaison aux acides gras (fatty acid binding protein, FABP).


Le SEC est un système adaptatif permettant de maintenir l’homéostasie de l’organisme de manière ciblée et rapide en régulant la production d’endocannabinoïdes et de récepteurs aux cannabinoïdes.



RÔLES PHYSIOLOGIQUES DU SYSTEME ENDOCANNABINOÏDE (SEC)


Le SEC participe à la régulation de nombreux processus physiologiques dont :

  • La réponse immunitaire : le 2-AG assure en grande partie l’exécution d’une immunité efficace via les récepteurs CB2 ainsi que les phénomènes d’immunomodulation (rôle également des CB1) (5). Sur le plan des analogues on peut citer les alkylamides composés aliphatiques responsables d’une activité immunomodulante (↘ TNF-α) par fixation aux CB2 dans certaines plantes comme Echinacea sp.

  • L’homéostasie énergétique et la régulation métabolique : au niveau périphérique, au niveau adipocytaire, hépatocytaire, ou musculaire, les endoCB jouent un rôle dans la régulation des métabolismes énergétiques mais également glucidique et lipidique notamment via les PPARs (6). Ils régulent également la prise alimentaire. Chez les personnes obèses, le SEC semble dérégulé avec des taux élevés d’endoCB mesurés dans la circulation mais aussi dans la graisse viscérale. Des éléments de resynchronisation ont été proposés à travers l’apport en omégas 3 (7) mais également en acides gras monoinsaturés tel que l’acide oléique.

  • La régulation neuro-endocrine : les récepteurs CB1 sont les plus nombreux de tous les RCPG présents dans le cerveau de façon ubiquiste. Ils seraient en grande partie responsables de la santé cognitive, de la neurotransmission à sa neuroprotection, du contrôle de l’humeur et de la motricité, de la perception/gestion de la douleur, de l’appétit et prise alimentaire, de la régulation de la fonction cardiaque et intestinale. Sur le plan hormonal, le rôle majeur joué par le SEC au niveau central, impacte l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (pulsatilité de la GnRH) et cortico-surrénalien avec de nombreuses conséquences en matière de fertilité et troubles de l’adaptation (8).


L’organisation fonctionnelle du SEC participe à de micro-boucles de régulation très fines, avec extrêmement de subtilité, en particulier pour ce qui est de la fonction de neuromodulation.


RISQUES LIES A L'UTILISATION DE MOLECULES AGONISTES/ANTAGONISTES AUX RECEPTEURS CB


Historiquement découverts lors de l’étude des mécanismes d’action du THC, Delta-9-tétrahydrocannabinol, les récepteurs CB1 présentent une forte affinité pour ce phytocannabinoïde issu de Cannabis sativa. Responsables des effets psychotropes du cannabis, véritables agonistes des CB1, l’abus et l’utilisation à long terme de THC suscite une désensibilisation des récepteurs CB1, qui font réapparaitre des troubles comme des troubles dépressifs.


Sur le plan médicamenteux, le dronabinol est un THC synthétique (Marinol©), non distribué en pharmacie, théoriquement disponibles sous certaines conditions (centre anti-douleur, ATU autorisation d’utilisation temporaire) pour les neuropathies centrales et périphériques, anorexies liées au SIDA, nausées et vomissements liées à la chimiothérapie.

Dans les 2 cas, un risque de dépendance existe.


De façon plus surprenante, certains ligands, considérés a priori comme des antagonistes, s’opposent non seulement à l’action des agonistes, mais suscitent intrinsèquement un effet de sens opposé à celui développé par un agoniste, ce qui en fait des agonistes inverses ; ce phénomène serait lié à l’« activité constitutive » des CB1 signifiant qu’en l’absence de leur stimulation par un ligand (endoCB ou agoniste exogène), leurs protéines G sont actives à un certain degré, comme si les récepteurs étaient stimulés. Ainsi le rimonabant (antagoniste des CB1) brièvement commercialisé (Acomplia©) comme réducteur de l’appétit, a été retiré du marché en raison d’effets anxiogènes et inducteurs de troubles dépressifs.



LE CANNABIDIOL CBD


Cadre légal


Le cannabidiol CBD fait partie des nombreux (autour de deux cents, selon l’Organisation mondiale de la santé) cannabinoïdes présents dans le chanvre ou phytocannabinoïdes. A l’inverse du THC, le CBD « est une autre molécule du chanvre qui n’a pas d’effet stupéfiant », ce qui est parfaitement admis scientifiquement mais également sur le plan juridique y compris en France par la Mission interministérielle de lutte contre les drogues et les conduites addictives (Mildeca).



Le CBD en tant que médicament

Actuellement, le CBD peut revêtir le caractère de médicament (Sativex© association de THC et CBD, Epidyolex© CBD 100 mg/ml) dans le cadre de certaines pathologies et en cas de pharmacorésistances aux autres molécules (spasticité de la SEP, crises d’épilepsie, y compris dans les formes épileptiques infantiles / SLG syndrome de Lennox-Gastaut et SD syndrome de Dravet).

A ce jour, le Sativex© n’a jamais pu être mis à disposition dans les pharmacies par défaut d’accord sur le prix de commercialisation et le taux de remboursement par la sécurité sociale.

L’Epidyolex© a fait l'objet d'un avis d'efficience rendu par la Commission d'évaluation économique et de santé publique le 21 avril 2020 (en association avec du clobazam) sous forme de prescription hospitalière et à l’appui d’une autorisation d’utilisation temporaire de l’ANSM.

Le second cadre législatif du CBD est celui du complément alimentaire ou de produits cosmétiques. La notion de valeur seuil différentielle en principe actif n’est à ce jour pas établie par l’ANSM.



Quel cadre législatif pour l'huile de CBD aujourd'hui en France ?


En janvier 2019, les entrées Cannabis sativa L. et Cannabidiol / Cannabinoïdes ont été clarifiées dans le catalogue Novel Food disponible sur le site de la Commission Européenne.

Les autorités Européennes considèrent donc que le CBD, quelle que soit sa source, est un nouvel aliment selon le Règlement (UE) 2015/2283.


A ce jour en France, concernant le chanvre : une dérogation au principe d’interdiction du cannabis existe, permettant l’utilisation du chanvre à des fins industrielles et commerciales (arrêté du 22 août 1990 portant application de l'article R. 5132-86 du code de la santé publique pour le cannabis) (9) :

  • les variétés de chanvre autorisées figurent sur une liste commune,

  • seules les graines et les fibres peuvent être utilisées, (d'après les données scientifiques, seules la fleur ou la feuille de Cannabis sativa L. sont susceptibles de contenir naturellement du CBD),

  • la plante doit avoir une teneur inférieure à 0,2% en THC.

Par ailleurs, sous l'impact de députés conscients que la France est le premier producteur européen et troisième producteur mondial de chanvre, la création d’une mission d’information parlementaire sur les usages du chanvre a vu le jour début 2020 afin de faire évoluer la réglementation encadrant le CBD.


Dans le cadre de ce débat, Synadiet (Syndicat national des compléments alimentaires) a pris position officiellement en faveur d’une autorisation encadrée du CBD dans les compléments alimentaires et s’est associé au livre blanc du syndicat du chanvre sur le CBD (10).


A ce jour, la DGCCRF applique l’interprétation du catalogue Novel Food. Le CBD et l’huile de CBD sont considérés comme novel food (non autorisés) que ce soit en alimentaire ou en complément alimentaire.


En octobre 2018, la Cour de justice de l’Union Européenne a été saisie d’une demande de décision préjudicielle ; la problématique posée est de savoir si les dispositions de l’arrêté du 22 août 1990 limitant la culture du chanvre, son industrialisation et sa commercialisation, aux seules fibres et graines, constitue une restriction non conforme au droit communautaire. Dans tous les cas, quel que soit l'avis de la Cour de justice de l’Union Européenne, cela ne modifierait pas le statut Novel food du CBD.


De plus, un cas de relaxe a fait jurisprudence au tribunal correctionnel de Bordeaux en date du 6 septembre 2019 à propos d'un débitant de tabac ayant commercialisé des produits à base de CBD (11).


En France, à ce jour, l'huile de CBD n'est donc pas interdite (vente, achat, usage) même si elle n'est pas expressément autorisée !

Il est néanmoins rappelé que :

  • Tout produit fini, hors médicaments autorisés par l’ANSM, contenant du THC est strictement interdit sur le territoire français.

  • Les seuls produits contenant du THC et du CBD pouvant revendiquer des allégations thérapeutiques sont les médicaments autorisés par l’ANSM ou la Commission européenne.

  • Certaines publicités en faveur de produits contenant du CBD sont aussi interdites, car étant considérées comme participant à la promotion du cannabis et à l’usage de ce stupéfiant.

Modes d'action et études précliniques


Contrairement au THC, le CBD agit indirectement sur le SEC (12, 13) par :.

  • L'augmentation de la concentration en AEA via l'inhibition de son enzyme de dégradation FAAH,

  • L'effet de modulateur allostérique négatif sur les CB1 (ce qui limite l’action du THC ou d’autres agonistes),

  • L'interaction avec d’autres autres récepteurs (5-HT1A, TRPV1, GPR55).

Enfin le mode d’action de l’huile de CBD est également le fruit d’autres molécules responsables d’un « effet d’entourage » (autres cannabinoïdes CBG, CBN, CBC etc., terpènes).


Du fait de son mode d’action et dans le cadre d’un examen complet de l’OMS, le CBD a été jugé « bien toléré » (notification de rares effets secondaires dus à de fortes doses d’huile de CBD telles que de la diarrhée, fatigue, sécheresse buccale et changements d’appétit).

Par ailleurs, l’OMS conclue que « le CBD ne présentait aucun effet indiquant un potentiel d’abus ou de dépendance », et ajoute qu’« il n’y avait aucune preuve d’utilisation récréative d’huile de CBD» (14).

L’huile de CBD peut cependant interférer avec la dégradation de certains médicaments, ce implique de solliciter au préalable un avis médical.


Selon la synthèse de l’OMS, et sur la base d’études précliniques l’huile de CBD pourrait être utile en cas de maladies neurodégénératives (neuroprotection), de troubles de l’adaptation de type anxiété, dépression, psychoses, de nausées, troubles de l’appétit, de dépendances y compris au THC (neuromodulation), de maladies inflammatoires douloureuses voire neuropathiques telles que les MICI ou l’endométriose, de complications cardiovasculaires, diabétiques ou stéatosiques (effet anti-fibrotique), de maladies auto-immunes telles que la sclérose en plaques ou la polyarthrite rhumatoïde (immunomodulation) (15, 16).



Mode d'utilisation


L’assouplissement de la réglementation relative au CBD rend aujourd’hui possible l’achat de capsules ou d’huiles de CBD dosées entre 2.5 à 40 % de CBD ; certains fournisseurs proposent de formes de CBD pur jusqu’à 99% (ou isolat), ces formes sont inversement proportionnelles à l’effet d’entourage.


Pour donner un ordre d’idée, une huile à 10% de CBD correspond à 1000 mg/10 ml.


Dans tous les cas, les produits doivent être THC free (0% de THC) ou inférieurs au seuil de détection (<0.2% THC), à spectres complet ou large (spectrum full , broad spectrum), respectant les critères de qualité sanitaire et conservation identiques aux autres huiles (consulter les fiches analytiques).


Il est recommandé d’augmenter les doses progressivement, par palier, de 2 à 3 gouttes jusqu’à 3 fois/jour, en mettant les gouttes sous la langue, en laissant diffuser pendant 30 secondes avant déglutition.



CONCLUSION


Dans l’histoire de la biologie, la connaissance du système endocannabinoide (SEC) apparaît tardivement et reste associée à la recherche sur les effets délétères pour l’organisme de l’abus d'une certaine catégorie de substances stupéfiantes. Ces dernières années la différenciation éclairée des mécanismes d’action des molécules actives sur le SEC (agonistes/antagonistes vs modulateurs allostériques négatifs) ou encore la découverte d’endoCB-like a ouvert des perspectives de régulation adaptative de troubles en lien avec ce fascinant et subtile système que constitue le SEC.



Marie-I. LODATO

Formatrice en Santé environnementale et Sciences de la Nutrition

Responsable pédagogique Oreka Formation


Conceptrice et animatrice du :



(1) DEVANE WA, HANUS L, BREUER A, PERTWEE RG, STEVENSON LA et coll. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992, 258 : 1946-1949. doi: 10.1126/science.1470919.


(2) VENANCE L, MALDONADO R, MANZONI O. Endocannabinoids in the central nervous system. Med Sci. Janv 2004 ; 20(1) :45-53. doi :10.1051/medsci/200420145.


(3) RAMER R., SCHWARZ R, HINZ B. Modulation of the Endocannabinoid System as a potential anticancer stratégy. Front Pharmacol. 2019 May 9 ;10 :430. Doi :10.3389/fphar.2019.00430.


(4) MATTACE RASO G. RUSSO R., CALIGNANO A. and MELI R. Palmitoylethanolamide in CNS health and disease. Pharmacol. Res. 2014 Aug;86:32-41. doi: 10.1016/j.phrs.2014.05.006.


(5) CROXFORD JL, YAMAMURA T. Cannabinoids and the immune system : potential for the treatment of inflammatory diseases? J Neuroimmunol. 2005 Sep;166(1-2):3-18. Doi :10.1016/j.jneuroim.2005.04.023.


(6) DI MARZO V, MATIAS I. Endocannabinoid Control of Food Intake and Energy Balance. Nat Neurosci.2005 May;8(5):585-9. doi: 10.1038/nn1457.


(7) LAFOURCADE M, LARRIEU T, MATO S, et al. Nutritional Omega-3 deficiency abolishes endocannabinoid mediated neuronal functions. Nature Neuroscience. 2011, 14 (3) :345-350. doi :10.1038/nn.2736.


(8) BRICAIRE L, BRUE T. Le système endocannabinoïde : des effets métaboliques aux effets neuroendocriniens – Annales d’endocrinologie. 2007 ; 68 :12-17. Doi : AE-06-2007-68-S1-0003-4266-101019-200703123.


(9) Observatoire Synadiet de mars 2019, conférences Synadiet à Natexpo d’octobre 2019.


(10) https://www.drogues.gouv.fr/actualites/cannabidiol-cbd-point-legislation.


(11) http://questions.assemblee-nationale.fr/q15/15-23202QE.htm.


(12) LAPRAIRIE R., et al., Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor. British journal of pharmacology. 2015. 172(20): p. 4790-4805. 48. doi: 10.1111/bph.13250.


(13) MULLER C , MORALES P , and REGGIO P H. Cannabinoid Ligands Targeting TRP Channels. Front Mol Neurosci. 2018; 11: 487.doi: 10.3389/fnmol.2018.00487.


(14) https://www.who.int/medicines/access/controlled-substances/5.2_CBD.pdf. 27p.

(15) PISANTI S., MALFITANO AM, , CIAGLIA E et al., Cannabidiol: State of the art and new challenges for therapeutic applications. Pharmacol Ther. 2017. 175: p. 133-150. Doi : 10.1016/j.pharmthera.2017.02.041.


(16) PEYRAVIAN N , DEO S , DAUNERT S , JIMENEZ J. Cannabidiol as a Novel Therapeutic for Immune Modulation. Immunotargets Ther. 2020 Aug 18;9:131-140. doi: 10.2147/ITT.S263690.

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