Les bouffées de chaleur sous l’angle neurobiologique

Actualités sur les solutions non hormonales

Les bouffées de chaleur désignent dans le langage courant les manifestations vasomotrices de la période ménopausique, d’intensité et de durée extrêmement variables d’une femme à l’autre. On estime qu’environ 75% des femmes en Europe souffrent de ces bouffées vasomotrices (BVM) avec une altération de la qualité de vie pour au moins 25% d’entre elles.


Même si ce phénomène demeure partiellement explicité sur le plan physiologique, les BVM ne sont plus seulement envisagées comme un trouble fonctionnel associé à la baisse oestrogénique mais comme une dérégulation de l’activité de neurones hypothalamiques.


Les découvertes effectuées ces dernières années en neuroendocrinologie ouvrent ainsi des perspectives non hormonales de soulagement notamment sous l’angle neurobiologique, pouvant être étendues à l’accompagnement des ménopauses artificielles suite à un traitement médicamenteux ou chirurgical.


Après quelques données contextuelles et scientifiques sur les mécanismes et facteurs de risque associés aux BVM, je vous propose de faire le point sur les approches neurobiologiques (axes sérotoninergique et GABAergique) en matière de stratégie non hormonale de soulagement.


SOMMAIRE


CONTEXTE


- Qu’est que le syndrome climatérique ?

- Quelles sont les autres situations nécessitant un soulagement ?


ÉTIOLOGIE DES BOUFFÉES VASOMOTRICES (BVM)


- Origines centrales des BVM

  • Notion de zone de thermo neutralité

  • Découverte du rôle des neurones KNDy dans l’étiologie des bouffées de chaleur

- Facteurs périphériques des BVM

  • Le système nerveux autonome comme médiateur clé

  • L’état de la fonction endothéliale

  • Impact des autres fonctions hormonales

MODULATION DES NEURONES KNDy : CIBLES MAJEURES DES BVM


- La régulation directe des neurones KNDy

- En amont : les leviers neurobiologiques

  • L’action sur les récepteurs 5-HT

  • L’action sur l’activité GABAergique

DISCUSSION


CONTEXTE

Qu’est que le syndrome climatérique ?

Le syndrome climatérique est l’association de symptômes qui marquent le début de la périménopause mais qui peuvent se poursuivre au cours de la ménopause confirmée. Parmi les signes cliniques caractéristiques, les bouffées de chaleur se traduisent par une sensation de chaleur, de tout le corps, s'étendant particulièrement au cou et à la face avec apparition de rougeurs et de sueurs. Littéralement il s’agit d’une onde de chaleur irradiant le plus souvent de la partie supérieure au reste du corps.


Les sueurs nocturnes et troubles génito-urinaires notamment la sécheresse vulvo-vaginale sont les autres symptômes caractéristiques du syndrome climatérique.


Quelles sont les autres situations nécessitant un soulagement ?


En cas d’affection gynécologique cancéreuse ou non, il est possible qu’une ménopause provoquée par le traitement (par chirurgie, radiothérapie ou chimiothérapie) survienne se traduisant par des symptômes aussi soudains que sévères. En effet, l’arrêt brutal de la fonction endocrine des ovaires, implique une chute des hormones oestrogéniques mais également androgéniques (majoritairement βoestradiol et testostérone) en dépit du maintien de la fonction surrénalienne (production d’androstènedione et aromatisation en oestrone).


Outre des symptômes vasomoteurs graves, ces femmes peuvent souffrir d’une baisse d’énergie, d’insomnie, d’atrophie et sécheresse vaginales, d’une baisse de désir sexuel, de troubles de l’humeur, de dysfonctionnement cognitif, de migraines, ainsi que de symptômes cardiaques et d’ostéoporose précoce (1).


De façon moins brutale mais tout aussi handicapante, ces troubles correspondent aux effets indésirables des hormonothérapies mises en place en cas de cancers hormono-dépendants chez la femme comme chez l’homme.


Ainsi retrouve-t-on cette demande d’accompagnement dont le soulagement des bouffées de chaleur en cas de blocage hypothalamo-hypophysaire par les agonistes de LH-RH, de déplétion oestrogénique en particulier avec les inhibiteurs d’aromatase en cas de cancer du sein ou encore de déplétion androgénique par les anti-androgènes (1ere et 2ième génération) ou les inhibiteurs de synthèse des androgènes en cas de cancer de la prostate.


ÉTIOLOGIE DES BOUFFÉES VASOMOTRICES (BVM)

Origines centrales des BVM

  • Notion de zone de thermo neutralité

La théorie la plus admise actuellement repose sur le principe que les symptômes vasomoteurs, sont causés par un rétrécissement de la zone de neutralité thermique du cerveau située dans la zone pré-optique de l’hypothalamus.


La réduction de l’amplitude de cette zone, sans doute liée à des modifications du tonus α-adrénergique central, induirait durant la période de ménopause, une légère augmentation de la température centrale, du rythme cardiaque, et l’apparition des phénomènes compensatoires de vasodilatation et de sudation.

  • Découverte du rôle des neurones KNDy dans l’étiologie des bouffées de chaleur

Au cours des 20 dernières années, la découverte et la compréhension des mécanismes de régulation de la fonction neuroendocrine dans son ensemble ont permis d’ouvrir d’autres perspectives non hormonales dans le cas des BVM.


Les preuves actuelles suggèrent que la sécrétion pulsatile de la neurohormone hypothalamo-hypophysaire de l’axe gonadotrope, la GnRH (Gonado Releasing Hormon) ou LHRH est modulée par une sous-population de neurones dans le noyau arqué. Ces derniers expriment non seulement le récepteur des œstrogènes α (ERα), le récepteur de la neurokinine 3 (NK 3 R) mais également produisent des neuropeptides actifs sur les neurones à GnRH : la kisspeptine* (Kp), la neurokinine B3 (NKB3) et la dynorphine (2).


*la kisspeptine codé par le gène KISS1 avait été identifié en 1996 dans la ville de Hershey en Pennsylvannie, connue pour ses chocolats « kisses » !


Considéré aujourd’hui comme le régulateur physiologique essentiel des neurones hypothalamiques à GnRH, le système neuroendocrine kisspeptine / neurokinine B / dynorphine (KNDy) semble également impliqué dans l’étiologie des bouffées de chaleur de la ménopause (3).


En effet, dans l'hypothalamus des femmes ménopausées, ces neurones KNDy subissent une hypertrophie somatique inhabituelle se traduisant par une dérégulation de leur activité en particulier ceux exprimant la kisspeptine et la neurokinine B3.


Facteurs périphériques des BVM


Certaines femmes subissent néanmoins des troubles vasomoteurs bien des années après la ménopause avérée laissant entendre l’impact d’autres facteurs sur ces désagréments. Une fois exclus d’éventuels diagnostics de pathologies tumorales, ces éléments périphériques peuvent donner matière à exploration et à soutien complémentaire.

  • Le système nerveux autonome comme médiateur clé

L’impact du système autonome dans la survenue et l’intensité des BVM s’explique à différents niveaux dont la régulation de la fonction cardiaque et la pression artérielle ainsi que ses effets périphériques sur la vasodilatation ou sur d’autres facteurs de risque hormonaux.


Schématiquement, les BVM sont favorisées par une hyperactivité du système sympathique versus un contrôle vagal parasympathique diminué.


En pratique, cela explique le bienfait pour certaines personnes de thérapies complémentaires de type acupuncture, hypnose, cohérence cardiaque, TCC etc, de l’importance de l’activité physique régulière ainsi que de conseils hygiéno-diététiques comme la réduction de la consommation d’alcool.

  • L’état de la fonction endothéliale

La réactivité vasculaire périphérique peut également être altérée chez les femmes symptomatiques, ces dernières présentant plus de facteurs de risque cardio-vasculaire. Une diminution artérielle flux-médié a pu être observée, chez les femmes avec bouffées de chaleur traduisant une potentielle dysfonction endothéliale voire un athérome débutant. Ceci fait de la bouffée vasomotrice, un facteur prédictif de RCV de plus en plus étudié ces dernières années.

  • Impact des autres fonctions hormonales

Enfin toutes manifestations persistantes, résistantes aux thérapies oestrogéniques ou à distance peuvent faire l’objet d’explorations complémentaires en vue de la recherche de facteurs de risque de type dysthyroïdie ou ceux rattachés au syndrome métabolique en particulier l’insulinorésistance (4).


Sur le plan médicamenteux, un acide aminé, la béta-alanine (Abufène®) agirait sur les phénomènes de vasodilatation périphérique en s’opposant à la décharge brutale d’histamine, sans bloquer les récepteurs H1. Les données disponibles ne permettent pas de démontrer de façon définitive l’efficacité de la bêta-alanine mais c’est à l’heure actuelle le seul traitement disposant d’une AMM dans l’indication des bouffées de chaleur.


Dans le cadre de la supplémentation, l’utilisation traditionnelle de plantes à visée neurovégétative (Agripaume Leonurus cardiaca, Ballote fétide Ballota nigra) ou encore de polyphénols à action endothéliale (5), peuvent contribuer de façon partielle à la gestion des BVM sur un plan périphérique.


MODULATION DES NEURONES KNDy :

CIBLES MAJEURES DES BVM


La régulation directe des neurones KNDy


La modulation du réseau de neurones KNDy apparaît donc non seulement comme le mécanisme utilisé dans les thérapies hormonales actuelles contre les bouffées de chaleur mais également comme une perspective non hormonale de développement thérapeutique.


Ainsi outre l’action sur les ERα, l’oestradiol mais également la testostérone régulent l’expression du gène hypothalamique Kiss1. A noter que c’est la variabilité ou la chute brutale des taux plasmatique en œstrogènes et non leur faible taux qui serait à l’origine des réactions vasomotrices.


A défaut d’utiliser une supplémentation de nature oestrogénique-like, il n’en demeure pas moins important, dans la gestion des BVM, de veiller à la bonne imprégnation en hormones sexuelles (efficacité de l’expression génomique, synthèse suffisante des hormones surrénaliennes, métabolisation et élimination hépato-biliaire qui participent au passage à la réduction du risque de récidive de cancer hormono-dépendant) (6).


Face aux contre-indications liées aux thérapies (ou supplémentations) hormonales, des composés à action antagoniste du système Kp/NKB3 seraient en cours de développement médicamenteux (7,8).


En amont : les leviers neurobiologiques


Bien que lié au retrait des œstrogènes en lien avec une augmentation du tonus sympathique central*, un levier neurobiologique est aujourd’hui largement admis dans le soulagement des BVM (9).


*la clonidine, dérivé αsympathomimétique, agissant comme agoniste partiel au niveau des récepteurs α-2 centraux, utilisé comme antihypertenseur, réduit d’ailleurs significativement les bouffées de chaleur, comparé au placebo, mais sa prescription reste limitée du fait de ses effets indésirables.

Deux axes possibles sont alors envisageables dans le but d’un soulagement non hormonal des BVM :

  • L’action sur les récepteurs 5-HT

Sur le plan médicamenteux, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), ainsi que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa), réduisent significativement les bouffées de chaleur liées à la ménopause chez les femmes en bonne santé et chez celles atteintes d’un cancer du sein. Effets secondaires et interactions (surtout entre le tamoxifène / fluoxétine et paroxétine) sont à prendre en considération.


Dans le domaine de la supplémentation, l’hypothèse a été proposée en toute logique que l'administration de tryptophane et de 5-hydroxytryptophane (5HTP), précurseurs de la sérotonine pouvait être proposée (10). De petites études mettant en jeu des doses de 50 à 800 mg de 5-HTP donnent des résultats variables dont une concluant qu’à la dose administrée de 150 mg, le 5-HTP n'améliore pas significativement la fréquence des bouffées de chaleur (11).

Sur le plan phytothérapeutique, les extraits de Cimicifuga racemosa, ont fait état de nombreuses publications ces dernières décennies (12).


Les résultats positifs avec des extraits d’actée à grappes noires titrés à 1 mg de glycosides triterpéniques (dont 27-déoxyactéine) seraient essentiellement attribués à son mécanisme d’agoniste partiel sur les récepteurs 5-HT.


Une modulation sélective des récepteurs aux œstrogènes (SERM) (Cimicifuga racemosa contient des isoflavones telle que la formononétine) initialement évoquée a largement depuis été discutée amenant à un consensus scientifique sur le fait de ne pas exclure les patientes atteintes d'un cancer du sein des études (tant qu'un professionnel de la santé est consulté). La recommandation de produits contenant de l’actée à grappes noires, demeure dans ce cadre-là, selon moi, à la discrétion de chaque professionnel de santé.


De plus, une certaine hépatotoxicité de cette plante, a conduit à des précautions d’emploi (ne devrait pas être prise pendant plus de 6 mois sans avis médical, contrôle de la fonction hépatique en cas de troubles évocateurs).


Pour mémo, une spécialité pharmaceutique à base de Cimicifuga racemosa (Cimipax®) "utilisée dans le traitement symptomatique des états neurotoniques des adultes" était prescrit en dehors de cette indication, en cas de bouffées de chaleur. Mise sur le marché le 14/04/2015, elle a été retirée le 08/02/2019 suite à plusieurs cas de pharmacovigilance signalant des cas d'atteinte hépatique.


Parmi les autres alternatives à activité sur l’axe sérotoninergique, les plantes les plus étudiées et efficaces sur les BVM sont :

  • Safran (Crocus sativus) à 30 à 60 mg d’extrait sec standardisé ou titré en safranal (sans jamais dépasser 1.5 g/jour dose à laquelle peuvent apparaître des modifications des paramètres hématologiques) (13),

  • Millepertuis (Hypericum perforatum) à 600 à 900 mg d’extrait sec titré en hypéricine (0.2 à 0.3 %) ou sous forme liquide (extrait fluide de plante fraîche standardisé ou teinture-mère) (14).

L’emploi de ces plantes nécessitent de prendre en compte le temps de latence (au moins 15 jours) nécessaire aux effets ainsi que les précautions d’emploi usuelles notamment en termes d’interactions pour Hypericum perforatum.


Enfin une partie des effets bénéfiques de certains pollens sur les symptômes vasomoteurs pourrait provenir de l'inhibition de l'absorption de sérotonine au niveau synaptique, avec un mode d'action similaire aux ISRS.

  • L’action sur l’activité GABAergique

Sur le plan médicamenteux, les antiépileptiques gabapentine et prégabaline réduisent significativement les bouffées de chaleur liées à la ménopause chez les femmes en bonne santé et chez celles atteintes d’un cancer du sein.


Parmi la pharmacopée à activité GABAergique, les données les plus établies concernent la valériane (Valeriana officinalis). Suite à la prise pendant au moins 2 mois, de 150 mg à 700 mg (voire 1060 mg pour certaines études), la valériane permettrait le soulagement des BVM de façon significative (15,16).

DISCUSSION

En matière d’axe gonadotrope, la stratégie inhérente à la plupart des troubles fonctionnels relève d’une régulation de la pulsatilité de la libération de GnRH. Au final, en matière de BVM, il en va de même et on pourrait être tenté de réguler directement cette GnRH via l’axe dopaminergique.


Néanmoins cette stratégie en matière de phytothérapie demeure limitée par les contre-indications vis-à-vis des antécédents de cancers hormonodépendants (Vitex agnus-castus) ou encore d’effets secondaires graves liés à certaines thérapies médicamenteuses.


Ainsi le véralipride (Agréal®), médicament neuroleptique, antagoniste de la dopamine, indiqué dans le traitement des bouffées de chaleur de la ménopause, bénéficiant d’une AMM depuis 1979, fut retiré du marché en juillet 2007 suite à ses effets indésirables psychiatriques et neurologiques, dont certains potentiellement irréversibles.


Enfin il est intéressant de souligner combien l’effet placebo peut être majeur atteignant jusqu’à 50 % des cas dans les études fondées sur l’auto-évaluation des bouffées de chaleur (évaluation par des outils de vasodilatation cutanée par capteurs de la conductance).

Dans tous les cas la mise à jour des connaissances en matière de stratégies non hormonales proposées, quelques soit leur degré de significativité, reste essentielle car les résultats demeurent variables d’une femme à l’autre.


Cela confirme, une fois de plus, que les atteintes fonctionnelles plurifactorielles nécessitent une prise en charge personnalisée …et à quel point chaque femme est unique !



Marie-I. LODATO


Formatrice en Santé environnementale et Sciences de la Nutrition

Responsable pédagogique Oreka Formation


Conceptrice et animatrice du :



(1) DOLYE C, ADAMS L, McANDREW A. et al. Validation du questionnaire MENQOL avec les femmes ayant été traitées pour un cancer gynécologique ou du sein. Can Oncol Nurs J. 2018 Summer; 28(3): 234–239.

(2) LEHMAN MN, COOLEN LM, GOODMAN RL. Minireview: kisspeptin/neurokinin B/dynorphin (KNDy) cells of the arcuate nucleus: a central node in the control of gonadotropin-releasing hormone secretion. Endocrinology. 2010; 151:3479-89. 27. doi: 10.1210/en.2010-0022.

(3) RANCE NE, DACKS PA, MITTELMAN-SMITH MA, et al. Modulation of body temperature and LH secretion by hypothalamic KNDy (kisspeptin, neurokinin B and dynorphin) neurons: a novel hypothesis on the mechanism of hot flushes. Front Neuroendocrinol. 2013; 34:211-27. doi : 10.1016/j.yfrne.2013.07.003.

(4) THURSTON RC, EL KHOUDARY SR, SUTTON-TYRRELL K et al. Vasomotor Symptoms and Insulin Resistance in the Study of Women's Health Across the Nation. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Oct;97(10):3487-94. doi: 10.1210/jc.2012-1410.

(5) KOHAMA T, NEGAMI M . Effect of Low-dose French Maritime Pine Bark Extract on Climacteric Syndrome in 170 Perimenopausal Women A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial. J Reprod Med. Janvier-février 2013; 58 (1-2): 39-46.

(6) COUMOUL X et BAROUKI R. Inserm. Génotoxicité des métabolites des œstrogènes et cancers. M/S Revues. Janv 2002 ;18(1) :86-90. doi : 10.1051/medsci/200218186.

(7) MAIONE L, CHRISTIN-MAITRE S, CHANSON P, YOUNG J. Control of the Gonadotrope Axis: New Physiologic and Therapeutic Aspects. Ann Endocrinol (Paris). 2017 Oct;78 Suppl 1:S31-S40. doi: 10.1016/S0003-4266(17)30923-X.

(8) PRAGUE JK, ROBERTS RE, COMNINOS AN et al. Neurokinin 3 receptor antagonism as a novel treatment for menopausal hot flushes : a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. May 2017 ;389(10081) :1809-1820. doi : 10.1016/S0140-6736(17)30823-1.

(9) BIGLIA N, BOUNOUS VE,DE SETA F. et al. Non-hormonal strategies for managing menopausal symptoms in cancer survivors: an update. Ecancermedicalscience. 2019; 13: 909.doi: 10.3332/ecancer.2019.909.

(10) CURCIO JJ., KIM LS, WOLLNER D., Barbara A POCKAL BA. The Potential of 5-hydryoxytryptophan for Hot Flash Reduction: A Hypothesis. Altern Med Rev. 2005 Sep;10(3):216-21.

(11) FREEDMAN RR. Treatment of Menopausal Hot Flashes with 5-Hydroxytryptophan. Maturitas. 2010 Apr; 65(4): 383–385. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.11.025

(12) Hans-Heinrich Henneicke-von Zepelin. 60 years of Cimicifuga racemosa medicinal products. Clinical research milestones, current study findings and current development. Wien Med Wochenschr. 2017; 167(7): 147–159.doi: 10.1007/s10354-016-0537-z.

(13) KASHANI L.,ESALATMANESH S., EFTEKHARI F et al. Efficacy of Crocus Sativus (Saffron) in Treatment of Major Depressive Disorder Associated With Post-Menopausal Hot Flashes: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Arch Gynecol Obstet. 2018 Mar;297(3):717-724. doi: 10.1007/s00404-018-4655-2.

(14) ABDALI K, KHAJEHEI M, TABATABAEE HR. Effect of St John's Wort on Severity, Frequency, and Duration of Hot Flashes in Premenopausal, Perimenopausal and Postmenopausal Women: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Menopause. 2010 Mar;17(2):326-31.doi: 10.1097/gme.0b013e3181b8e02d.

(15) MIRABI P and MOJAB F. The Effects of Valerian Root on Hot Flashes in Menopausal Women. Iran J Pharm Res. 2013 Winter; 12(1): 217–222.

(16) JENABI E, SHOBEIRI F, HAZAVEHEI SMM, ROSHANAEI. The effect of Valerian on the severity and frequency of hot flashes: A triple-blind randomized clinical trial. Journal Women & Health . 2018; 58 (3): 297-304.Doi : 10.1080 / 03630242.2017.1296058.

  • Facebook - Gris Cercle
  • Instagram - Gris Cercle
  • LinkedIn - Gris Cercle

© 2020 - Oreka Formation - 07 83 82 42 46