Indéniablement, la communication en matière de sensibilisation, prévention ou de dépistage du cancer du sein connaît ces dernières années une large diffusion.
De source officielle ou issue d’initiative associative, les messages identifient parfois un ou deux facteurs de risque plus ou moins évitables de ce cancer, dont l’origine multifactorielle, reste complexe à synthétiser.
À la lecture des derniers éléments de compréhension biologiques et surtout hormonaux, cet article est une revue des facteurs de risque identifiables du cancer du sein permettant de redéfinir avec vos patients des axes de prévention primaires ou secondaires, dans une démarche responsable et bienveillante.
SOMMAIRE
ÉPIDÉMIOLOGIE DU CANCER DU SEIN
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent et le plus meurtrier chez la femme au niveau mondial comme en France.
Néanmoins, la mortalité par cancer du sein diminue progressivement (12 146 décès estimés en 2018) pour un âge médian au moment du décès de 74 ans. Le taux de survie nette à 5 ans est désormais de 87 % (1).
En ce qui concerne les chiffres du taux d’incidence, entre 1990 et 2018, le nombre annuel de nouveaux cas de cancer du sein chez la femme a presque doublé, passant de 30 000 à 58 459 cas annuels, soit +1,1 % par an en moyenne.
Il est à noter que les chiffres de l’incidence de ce cancer sont influencés par l’évolution des pratiques de dépistage : 50,3 % de l’incidence de l’année 2018, sont des cas issus de participantes au programme de dépistage organisé (femmes de 50 à 74 ans) (2).
CAUSES DU CANCER DU SEIN : LES DÉTERMINANTS GÉNÉTIQUES
Les gènes BRCA (BRCA1 et BRCA2 pour BReast Cancer 1 et 2, gènes suppresseurs de tumeurs) sont les principaux gènes de prédispositions au cancer du sein. Les antécédents familiaux attestant de la mutation des gènes BRCA 1 et 2 sont responsables de 5 à 8 % environ des cancers du sein selon les études (3).
À noter que les facteurs environnementaux sont susceptibles de modifier l’évolution clinique d’une tumeur d’origine génétique (4) et que la notion de prédisposition familiale fait également référence aux similitudes environnementales, comportementales y compris alimentaires ou reproductives.
CAUSES DU CANCER DU SEIN : LES ÉLÉMENTS DE VIE HORMONALE
Du fait du caractère hormono-dépendant d’une majorité de cancers du sein (75 à 80 %), tous les facteurs qui augmentent l’exposition aux hormones endogènes et exogènes ont été reconnus très tôt comme des facteurs associés au risque de cancer du sein.
Éléments de vie reproductive et risque de cancer du sein
Les événements liés au cycle hormonal féminin, influencent la balance en hormones endogènes à l’échelle d’une vie reproductive.
Parmi les corrélations positives entre exposition et risque de cancer du sein (5), notons :
Une puberté précoce : le risque de cancer du sein est estimé à 3% par année en moins à la puberté ;
Des cycles plus courts de quelques jours : du fait du raccourcissement des cycles sur une vie entière à âge de puberté et âge de ménopause semblables, le nombre de cycles est susceptible d’augmenter et parallèlement l’exposition aux estrogènes ;
L’âge à la première grossesse menée à terme : une augmentation du risque estimée à +3 % par année supplémentaire avant la première grossesse (différenciation de l’épithélium glandulaire) ;
Une ménopause tardive.
Parmi les corrélations négatives par diminution de la synthèse œstrogénique* :
Le nombre de grossesses à terme : une diminution du risque estimée à 8 % par enfant ;
L’allaitement : une longue période est également un facteur qui diminue le risque de cancer du sein.
*La diminution du risque concerne essentiellement le cancer du sein apparaissant après la ménopause, le risque lié à la grossesse étant faiblement augmenté du fait de la forte imprégnation hormonale.
À noter :
Pour toute étude épidémiologique, corrélation ne veut pas dire causalité.
La future femme adulte, imprégnée in utero par des perturbateurs endocriniens, peut également présenter puberté précoce, irrégularité des cycles, infertilité (donc grossesse tardive) et cancers hormono-dépendants.
La prise d'hormones exogènes et risque de cancer du sein
Les contraceptifs hormonaux et les thérapies de substitution hormonale sont classés comme cancérogènes pour l'homme (groupe 1) par le Centre international de recherche sur le cancer depuis 2007 (6).
Si le « sort » en termes de bénéfice/risque a été scellé il y a quelques années pour les traitements hormonaux de la ménopause (THM) concernant l’impact sur le risque de cancer du sein, les données relatives aux contraceptifs notamment oraux peinent à être actualisées et synthétisées du fait de la disparité biochimique des formulations utilisées, de la durée d’utilisation, ou encore de l’évolution des dosages.
De façon générale, une augmentation faible du risque de cancer du sein a été observée chez les utilisatrices de contraceptifs combinés, mais ce sur-risque semble disparaître 8 à 10 ans après l’arrêt du contraceptif.
Plus récemment, les résultats d'une vaste enquête suggèrent qu'il existe une augmentation relative d'environ 20 à 30 % de risque du cancer du sein associé à l'utilisation actuelle ou récente de contraceptifs combinés ou de contraceptifs progestatifs seuls (7).
A l'inverse, rappelons que les contraceptifs sont considérés comme protecteurs vis-à-vis des cancers de l’endomètre et des ovaires (8, 9).
À surveiller :
Dans tous les cas, la prise de contraceptifs ou toute autre hormonothérapie est assortie de besoins micronutritionnels accrus et d'un risque de déplétion en zinc, magnésium, vitamines B2, B6, B9, B12, vitamine C ainsi que de Coenzyme Q10, βcarotène, vitamine E (10).
Le bilan comptable : vie hormonale versus métabolisation des hormones sexuelles
Surcharge hormonale, déplétion en nutriments, polymorphismes génétiques d’enzymes de détoxification, baisse fonctionnelle des capacités de métabolisation sont autant de facteurs jouant un rôle dans une imprégnation à risque.
Une mauvaise métabolisation des hormones endogènes et exogènes est désormais un facteur de risque largement admis de développement des cancers mammaires (11) en tant que majoration du climat hormonal voire de l’accumulation de métabolites toxiques de façon tissu-dépendante.
La caractérisation de ce phénomène a trait principalement aux (xéno)-œstrogènes ; sous l’action de différentes hydroxylases, leur dégradation induit 3 voies métaboliques dont certaines peuvent conduire à la synthèse de composés génotoxiques.
De façon initiale, la synthèse de dérivés hydroxylés de l’E2, les catéchols, sont synthétisés majoritairement par des cytochromes P450 (CYP) extrahépatiques ou hépatiques, mais aussi par d’autres enzymes comme l’aromatase ou certaines peroxydases.
Il s’agit du 2CE (ou 2OH-E2 pour 20H- catechol estrogen) qui est le principal catéchol détecté à la fois dans le sang et dans l’urine, et du 4CE (ou 4OH-E2 pour 40H-catechol estrogen) produit de façon majoritaire dans certains tissus dont les tissus mammaires (tumoral ou non), ovarien, et l’endomètre.
La voie des 2OH-E2, faiblement œstrogénique et anti-angiogénique, est favorisée par des statuts corrects en vitamine D et A, une alimentation riche en omégas 3 et en phyto-œstrogènes naturels.
La voie des 4OH-E2 peut voir certains de ses métabolites les quinones, être oxydés en 3,4 quinones extrêmement toxiques et cancérogènes à l’origine d’espèces réactives d’oxygène. Elle est favorisée par l’exposition polluants chimiques de type dioxines et hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP).
La voie des 16α-OH-E2, moins fréquente est très œstrogénique et mutagène. Obésité, alimentation riche en graisses de mauvaise qualité et déficiente en acides gras oméga-3, IGF-1 (hyperinsulinisme ou exposition directe) sont corrélés à un mauvais rapport 2-OH/16αOH (12, 13).
La voie principale de détoxication des catéchols fait ensuite intervenir la COMT ou catéchol O-méthyl transférase qui méthyle les fonctions hydroxyles des catéchols pour former le 2MeCE et le 4MeCE.
Cette méthylation bloque les fonctions hydroxyles et empêche la formation des semi-quinones et des quinones.
D’autres enzymes de conjugaison, comme les sulfotransférases (SULT) et les UDP-glucuronosyltransférases (UGT), contribuent de la même façon à ces processus de détoxication. Quant aux quinones, elles peuvent être conjuguées au glutathion intracellulaire sous l’effet des glutathion-S-transférases (GST). Enfin, certaines enzymes comme la NADPH quinone réductase reforment des catéchols à partir des produits finaux de la réaction, les quinones.
Enfin, ces activités de conjugaison et de méthylation peuvent être contrebalancées par des activités inverses de déconjugaison (glucuronidases) et de déméthylation. Un phénomène de déconjugaison intestinale des métabolites conjugués est également possible en présence de bêta-glucuronidase, une enzyme produite par le microbiote. Lié au cycle entéro-hépatique, ce processus favorisé par une constipation chronique (NHANES I, National Health and Nutrition Examination Survey, Vitamins and Lifestyle Study) ou encore une dysbiose, est corrélé à certains cancers hormono-dépendants ou du colon (14).
À noter :
Plus que l’exposition quantitative, la « fenêtre oestrogénique » est désormais caractérisée par les profils individuels de métabolisation des hormones sexuelles majorant le risque quantitatif et qualitatif de l’exposition oestrogénique.
Soutenir la métabolisation et l'élimination des (xéno)-oestrogènes peut donner lieu à une évaluation / supplémentation nutritionnelle et fonctionnelle (cofacteurs, substrats, phytonutriments et plantes de la pharmacopée française inducteurs d’enzymes précitées), toujours dans un cadre bien défini et d’un avis médical si besoin.
AUTRES FACTEURS DE RISQUE DU CANCER DU SEIN
Facteurs immunométaboliques
L’obésité est un facteur de risque établi du cancer du sein de la femme ménopausée.
Sur le plan hormonal, l’hyperinsulinisme, l’élévation de l’insuline-like growth factor (IGF-1), la diminution de l’adiponectinémie et l’excès d’aromatisation des oestrogènes au niveau du tissu adipeux sont autant de mécanismes mutagènes, prolifératifs et antiapoptotiques (15).
Une association positive existe entre la concentration sanguine d’IGF-1 et le risque de cancer du sein, pour les tumeurs présentant des récepteurs aux œstrogènes (ER+), et indépendamment du statut ménopausique.
L’état inflammatoire associé à l’obésité ainsi qu’un potentiel excès d’apports énergétiques favorisant la production d’espèces réactives d’oxygène sont également favorables à la cancérogenèse.
De même une taille élevée est un facteur de risque établi du cancer du sein car les facteurs de la croissance osseuse peuvent favoriser la prolifération tumorale.
À noter :
Sur la base des différents mécanismes biologiques subséquents (modifications métaboliques, hormonales et immunitaires), les recommandations actuelles pour limiter le risque de cancer en général ou de récidives sont de pratiquer une activité physique d’intensité modérée à vive pendant une durée minimale de 30 minutes à une fréquence d’au moins cinq fois par semaine.
Perturbation du rythme biologique
Le Groupe de Travail de l’IARC a confirmé récemment la classification du travail de nuit posté dans le groupe 2A, "probablement cancérogène pour l'Homme", sur la base d’indications limitées de cancer chez l'Homme, d’indications suffisantes de cancer chez l’animal de laboratoire et d’indications mécanistiques fortes chez l’animal de laboratoire (16).
Une désynchronisation du rythme circadien constitue un élément environnemental de perturbation de l’axe gonadotrope, du climat hormonal œstrogénique mais également un facteur altérant le profil immunitaire (effet immunosuppresseur, inflammation chronique, prolifération cellulaire).
Expositions environnementales et professionnelles
Outre des facteurs physiques (notamment les radiations ionisantes classées facteurs cancérogènes avérés -groupe 1), des expositions chimiques environnementales et professionnelles sont aujourd’hui bien établies dans le risque de cancer du sein chez la femme (Etude CECILE, Inserm 2017).
Selon la nature des molécules et la fenêtre d’exposition, de nombreux mécanismes sont aujourd’hui décrits allant d’un spectre hormonal œstrogénique aux perturbations de la signalisation hormonale, de la transcription des gènes, d’un effet directement mutagène et cancérogène ou d’une perturbation immunologique (17).
Les Perturbateurs Endocriniens les plus fréquents en termes d’exposition de consommation courante à risque de cancer du sein sont les dioxines, les PCBs, les DDT et métabolites ou encore les BPA, phtalates et alkylphénols (18).
Au niveau professionnel, certains solvants organiques pourraient jouer un rôle dans l’apparition des cancers du sein, notamment pour les cancers ER- (19).
La place de l'alimentation dans l’apparition du cancer du sein
En ce qui concerne les facteurs nutritionnels, ils sont soupçonnés d’agir sur le phénomène cancéreux de façon complexe et indirecte en fonction des différentes étapes de la cancérogénèse (initiation, promotion, progression).
Beaucoup d’hypothèses ont plus ou moins été réfutées par les résultats de grandes études prospectives internationales (20).
De façon catégorique, sont incriminés en termes de corrélation positive :
La consommation d’alcool (plus d’un verre par jour) augmente le risque de cancer du sein.
Une alimentation transformée ou ultra-transformée est caractéristique d'une typologie alimentaire « occidentale» ou western diet, riche en pizzas, frites, viandes transformées, charcuteries, crème, mayonnaise etc. Selon l’Inserm, une augmentation de 10 % de la proportion d'aliments ultra-transformés dans l'alimentation a été associée à une élévation significative de plus de 10 % des risques de cancer et particulièrement de cancer du sein. Ce type d'alimentation est non seulement riche en composés néoformés cancérogènes et en sucre mais peut être également pauvre en nutriments protecteurs.
Par ailleurs, les études sur les déterminants alimentaires, susceptibles de renforcer des apports exogènes d’IGF-1 par les aliments ou par une modification de la synthèse endogène (aliment riche en acides aminés) sont plus nuancées.
Aucune association significative entre le risque de cancers du sein et la consommation de lait ou de produits laitiers n’a été mise en évidence contrairement à celui de la prostate chez l'homme (21).
Enfin sur le plan de la corrélation négative, au final, il semble que, plus que certains aliments ou nutriments, ce soit la typologie alimentaire « méditerranéenne » qui module le mieux le risque de cancer du sein (à base de légumes, huile d’olive, fruits, poissons, céréales, fruits de mer, autres huiles végétales), laissant envisager un rôle possible des caroténoïdes, des folates (vitamine B9), de la vitamine C, de phyto-estrogènes ou de certaines fibres (22).
En ce qui concerne les phyto-oestrogènes, rappelons que les isoflavones peuvent favoriser la prolifération et la croissance de tumeurs mammaires ER+.
AXES DE PRÉVENTION DU CANCER DU SEIN
En pratique, évaluer et réduire l’« addition hormonale » à l'échelle d'une vie de femme, constitue une stratégie pertinente quelque soit le stade de prévention et en particulier à la période ménopausique.
Néanmoins, la vulnérabilité accrue à des facteurs environnementaux à certaines périodes clés du développement (in utero, à la puberté et avant la première grossesse) confirme la nécessité d'une mise en place précoce de mesure de santé environnementale notamment chez les populations vulnérables (femme enceinte, jeune enfant).
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Marie-I. LODATO
Formatrice en Santé environnementale, Nutrigénomique et Sciences des plantes médicinales
Co-Responsable pédagogique Oreka Formation
Co-Conceptrice de la Nutrition Fonctionnelle Adaptative
(1) Santé Publique France. Francim. HCL. Institut National du Cancer. Synthèse. Estimations nationales de l'incidence et de la mortalité par cancer en France métropolitaine entre 1990 et 2018. Juillet 2019. 20p.
(2) https://www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-traumatismes/cancers/cancer-du-sein
(3) Stratton M R and Rahman N. The emerging landscape of breast cancer susceptibility. Nat Genet. 2008. Jan;40(1):17-22. doi: 10.1038/ng.2007.53.
(5) Clavel-Chapelon F, E3N Group. Cumulative number of menstrual cycles and breast cancer risk: results from the E3N cohort study of French women. Cancer Causes Control. 2002 Nov;13(9):831-8. doi: 10.1023/a:1020684821837.
(6) IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Combined estrogen-progestogen contraceptives and combined estrogen-progestogen menopausal therapy. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 2007;91:1-528.
(7) Fitzpatrick D. et al. Combined and progestagen-only hormonal contraceptives and breast cancer risk: A UK nested case–control study and meta-analysis. PLos medicine. 2023 March. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004188.
(8) Mørch LS, Skovlund CW, Hannaford PC, Iversen L, Fielding S, Lidegaard Contemporary Hormonal Contraception and the Risk of Breast Cancer. N Engl J Med. 2017 Dec 7;377(23):2228-2239 doi: 10.1056/NEJMoa1700732.
(9) Del Pup L, Codacci-Pisanelli G, Peccatori F. Breast cancer risk of hormonal contraception: Counselling considering new evidence. Crit Rev Oncol Hematol. 2019 mai; 137: 123-130.doi: 10.1016 / j.critrevonc.2019.03.001.
(10) PELTON R, LAVALLE JB, HAWKINS EB. Drug-Induced Nutrient Depletion Handbook. March, 2001. 2nd edition. 591p.
(11) Jefcoate CR, Liehr JG, Santen RJ, et al. Tissue specific synthesis and oxidative metabolism of estrogens. J Natl Cancer Inst Monogr. 2000; 27 : 95–112. Doi : 10.1093/oxfordjournals.jncimonographs.a024248.
(12) Osborne MP, Bradlow H L, G Y Wong G Y, Telang N T et al. Uprégulation of estradiol C 16 alpha – hydroxylation in human breast tissue : a potential biomarker of breast cancer risk. J Natl Cancer Inst. 1993 ; 85 (23) : 1917-1920. doi: 10.1093/jnci/85.23.1917.
(13) Obi N, Vrieling A, Heinz J, and Chang-Claude J. Estrogen metabolite ratio: Is the 2-hydroxyestrone to 16α-hydroxyestrone ratio predictive for breast cancer? Int J Womens Health. 2011; 3: 37–51. doi: 10.2147/IJWH.S7595.
(14) Kim DH, Jin YH. Intestinal bacterial beta-glucuronidase activity of patients with colon cancer. Arch Pharm Res. 2001 Dec;24(6):564-7. DOI: 10.1007/BF02975166.
(15) Murphy N, Knuppel A, Papadimitriou N et al. Insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor-binding protein-3, and breast cancer risk : observationnal and Mendelian randomization analyses with 430 000 women. Annals of oncology. 2020 ;31(5) :641-649. doi :10.1016/j.annonc.2020.01.066.
(16) International Agency for Research on Cancer. Volume 124 : night shift work. IARC Working Group. Lyon, France; June 4–11, 2019. IARC Monogr Eval Carcinog Risk Chem Hum (in press).
(17) Terry M B, Michels K B, Green Brody J et al. Environmental exposures during windows of susceptibility for breast cancer : a framework for prevention research. Breast Cancer Research . 2019 ; 21(96). Doi : 10.1186/s13058-019-1168-2 .
(18) Brody JG, Rudel RA. Environmental pollutants and breast cancer. Environ Health Perspect 2003;111:1007-19. doi: 10.1289/ehp.6310.
(19) Peplonska B, Stewart P, Szeszenia-Dabrowska N, et al. Occupational exposure to organic solvents and breast cancer in women. Occup Environ Med. 2010; 67 : 722-729. doi: 10.1136/oem.2009.046557.
(20) Niveau de preuve des relations entre les facteurs nutritionnels et le cancer du sein (rapport CUP WCRF/AICR 2017). Disponible sur : https://www.wcrf.org/dietandcancer
(21) Etude des liens entre facteurs de croissance, consommation de lait et de produits laitiers et cancers. Rapport d’expertise collective. Avril 2012. 210p.
(22) Anses. Actualisation des repères du PNNS : révision des repères de consommation alimentaires. Avis de l’Anses. Rapport d’expertise collective. Décembre 2016. 280p.