Petit tour des actualités au pays des maladies hépatiques métaboliques
En janvier 2020, je vous parlais de la maladie du « foie gras » non alcoolique, ou stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD pour « Non Alcoholic Fatty Liver Disease ») répertoriant pour l'occasion les facteurs de risques et mécanismes de cette pathologie galopante.
Une étude de cohorte datée de 2019 montrait alors que 16,7 % de la population incluse présentait une stéatose non alcoolique :
24,6 % des hommes
10,1 % des femmes
▶️ Elle touchait 79,7 % des obèses et 63 % des diabétiques.
L’Inserm précisait, toujours en citant la même étude, que 2,6 % des personnes de la cohorte étaient atteintes d’une forme avancée et sévère de la pathologie, la stéatohépatite non alcoolique (NASH pour « Non Alcoholic Steato Hepatitis »), soit plus de 200 000 personnes en France.
Rien de nouveau à ce jour du côté des chiffres et les projections semblent toujours aussi pessimistes (selon la Société Nationale Française de Gastro-entérologie, "ce nombre devrait plus que doubler d’ici à 2030, et les complications de cirrhose ainsi que les carcinomes hépatocellulaires liés à la stéatose hépatique non alcoolique devraient tripler à cet horizon").
Néanmoins, petite nouveauté du côté de la nomenclature qui entend ainsi insister sur le rôle des facteurs métaboliques dans la définition de la maladie tels que :
La présence d’une dyslipidémie,
Un surpoids,
Une hypertension,
La présence d’un diabète de type 2 (DT2)
Une intolérance au glucose (1).
Parallèlement en 5 ans, la recherche pharmacologique toujours sur la base des mécanismes et des cibles cellulaires repris en NFA a estimé le bénéfice / risques de traitements à l’époque en cours d’étude et mis en lumière de nouvelles molécules.
Nouvelle nomenclature : adieu la NASH, bonjour la MASH !
La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) a récemment été renommée la maladie (stéatosique) du foie associée (ou liée) à une dysfonction (ou un dysfonctionnement) métabolique (MASLD, Metabolic dysfunction–Associated Liver Disease) (2).
Les formes sévères sont désormais désignées par une stéatohépatite associée (ou liée) à une dysfonction métabolique (MASH, Metabolic dysfunction-Associated Steatohepatitis).
La présence d’une fibrose hépatique demeure associée à une augmentation du risque de mortalité globale en particulier cardiovasculaire, de morbi-mortalité hépatique et de transplantation hépatique.
Il existe actuellement un fort consensus concernant la nécessité d’évaluer le statut hépatique des patients à risque, à savoir ceux présentant une obésité, un diabète de type 2 (ou une intolérance au glucose), une dyslipidémie et/ou un syndrome métabolique,
afin d’identifier ceux atteints de fibrose avancée.
Pour les spécialistes, ils pourront ainsi largement bénéficier d’innovations thérapeutiques doublées de modifications du mode de vie pour un meilleur équilibre nutritionnel (3).
Maladie du foie associée à une dysfonction métabolique : état des lieux des recherches pharmacologiques
Les traitements médicamenteux "hépatoprotecteurs"
La vitamine E
Elle demeure recommandée par l’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) 2023 dans l’indication de la MASH sur une base hors AMM, pour les adultes non diabétiques atteints de MASH confirmée par biopsie, bien que les bénéfices et les risques doivent être discutés avec chaque patient.
En revanche, son utilisation n’est pas recommandée pour les patients diabétiques, ceux atteints de cirrhose liée à la MASH, ou ceux sans biopsie hépatique (4).
L’acide ursodésoxycholique AUDC
C'est un acide biliaire naturel possédant plusieurs activités hépatoprotectrices : il réduit le stress oxydatif et a des effets anti-apoptotiques.
L’AUDC a été beaucoup utilisé en routine pour le traitement de la MASH, et a été assez largement évalué.
Une revue systématique de 12 essais contrôlés randomisés a conclu que l’AUDC est efficace contre la MASH, en particulier lorsqu’il est associé à d’autres médicaments, surtout des anti-oxydants, comme la vitamine E.
Cependant, la plupart des études étaient de faible qualité avec une grande hétérogénéité.
En l’absence de données robustes confirmant un effet bénéfique sur les lésions de MASH ou de fibrose hépatique, l’AUCD ne constitue pas une recommandation systématique pour le traitement de la MASH.
L'acide obéticholique (OCA)
En revanche, l'acide obéticholique OCA, agoniste FXR pionnier, est le premier à démontrer son succès dans les essais cliniques.
L'OCA n'a pas reçu l'approbation réglementaire en tant que pharmacothérapie de la NASH car ses avantages modérés ne l'emportent pas sur ses risques de sécurité (effets secondaires indésirables de dyslipidémie, de prurit, de lithiase biliaire et risque de toxicité hépatique).
Des perspectives sur la thérapie basée sur FXR pour la NASH/MASH sont néanmoins à l'étude (5).
Les traitements antidiabétiques à perspectives encourageantes
Les analogues du GLP-1
Parmi ces molécules prometteuses, on retrouve le sémaglutide, un analogue du GLP-1, largement prescrit par les endocrinologues, les diabétologues et les nutritionnistes dans l’indication du DT2 à la dose de 1 mg par semaine et récemment approuvé à la dose de 2,4 mg par semaine pour le traitement de l’obésité.
Actuellement, le sémaglutide fait l’objet d’une évaluation dans le cadre de l’essai clinique de phase III dont les premiers résultats d’analyse intermédiaire concernant la résolution de la MASH ou l’amélioration de la fibrose hépatique sont attendus fin 2024.
Cependant, le traitement par sémaglutide peut être considéré chez les patients atteints de MASH dans le cadre de ses indications approuvées, DT2 et/ou obésité, d’après les recommandations de l’AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) 2023 et de l’AACE (American Association of clinical endocrinology) (6).
Le tirzépatide
C'est un double agoniste du GLP-1 et du peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), qui a récemment obtenu une AMM européenne pour le traitement du DT2 et de l’obésité.
Il a également démontré une amélioration de la MASLD.
Pour les autres molécules pharmacologiques :
À ce jour, il n’y a pas eu d’études ni de données disponibles concernant un éventuel effet des inhibiteurs de DPP-4 sur les lésions de MASH ou de fibrose hépatique.
La metformine n’est pas non plus recommandée à l’heure actuelle pour le traitement de la MASLD.
En raison de leur effet bénéfique sur la protection cardiovasculaire, rénale et l’homéostasie glucidique, les inhibiteurs du SGLT2 pourraient avoir un intérêt chez les patients atteints de MASH.
En revanche, pour l’instant, leur effet sur l’amélioration histologique de la MASH ou de la fibrose hépatique n’est pas connu en l’absence de données pour lesquelles des études sont en cours.
Les thérapies à cibles génomiques
La pioglitazone
C'est un agoniste des récepteurs PPARγ qui diminue la résistance à l’insuline, réduit la lipotoxicité hépatique et favorise le stockage des lipides dans le tissu adipeux sous-cutané.
Plusieurs essais cliniques et une méta-analyse ont confirmé ces bénéfices pour la MASH et la stéatose hépatique.
Les recommandations actuelles de l’AASLD et de l’EASL soutiennent l’utilisation de la pioglitazone chez les patients diabétiques atteints de MASH confirmée par biopsie.
Bien que retiré du marché français en 2011 en raison de préoccupations concernant le cancer de la vessie, ce traitement reste disponible dans de nombreux pays dans le monde, ces inquiétudes n’ont pas été confirmées par la suite.
Récemment, l’American Association of Clinical Endocrinology (AACE) a également recommandé le traitement par pioglitazone chez les patients DT2 atteints de MASH (6).
Le lanifibranor est une petite molécule orale qui exerce une activité anti-fibrotique et anti-inflammatoire ainsi qu’un effet métabolique bénéfique sur l’organisme en activant chacune des trois isoformes du récepteur du peroxisome proliferator-activated (PPAR) : PPARα, PPARδ et PPARγ.
Le resmétirom est un agoniste sélectif oral ciblant le foie et agissant sur le récepteur thyrotropin-releasing hormone–β (THR-β). Le récepteur THR-β est impliqué dans la modulation du métabolisme lipidique hépatique qui est souvent altérée chez les patients atteints de MASH. En effet, ils ont des niveaux réduits d’activité hormonale thyroïdienne hépatique, ce qui entraîne une fonction hépatique altérée.
Depuis le 14 mars 2024, le resmétirom (Rezdiffra®) est le premier traitement approuvé dans l’indication de la MASH par la FDA (Food and Drug Administration) (7).
Le profil de tolérance du resmétirom est également rassurant, les effets secondaires les plus courants sous traitement sont les diarrhées et les nausées.
Le traitement par resmétirom est accompagné de certaines mises en garde et précautions, en particulier un risque faible de toxicité hépatique médicamenteuse.
De plus, l’utilisation de resmétirom doit être évitée chez les patients atteints de cirrhose décompensée. Enfin, certaines précautions d’usage sont notifiées concernant l’interaction avec d’autres traitements, en particulier avec les statines.
▶️ Vous retrouverez de nombreux éléments pour compléter votre accompagnement dans notre formation sur les maladies chroniques :
Module 8 - Dysfonctionnements immunologiques et métaboliques : Maladies chroniques
Points à retenir sur l'accompagnement des personnes atteintes de maladies hépatiques
La nouvelle nomenclature qui désigne les maladies hépatiques associées à la dysfonction métabolique confirme une grande partie les facteurs de risque et mécanismes décrits dans l'article précédent (à lire ci-dessous).
Ces données, associées au bilan des recherches pharmacologiques actuelles, permettent de confirmer et d'enrichir le continuum méthodique et sécure suivi en Nutrition Fonctionnelle Adaptative (NFA).
En effet, les outils de santé environnementale, de nutrition et de supplémentation personnalisée permettent une prévention et un accompagnement des populations, à risque ou atteintes, centrés sur la relation gènes / environnement.
Au niveau cellulaire :
La réduction de la perturbation iatrogène et la co-activation nutritionnelle et fonctionnelle des récepteurs nucléaires métaboliques majeurs (PPARs),
La bonne imprégnation hormonale au niveau des récepteurs nucléaires des hormones thyroïdiennes HT,
Le fonctionnement mitochondrial (notamment la béta-oxydation des acides gras) et la modulation des mtROS.
Au niveau des interfaces :
La sécrétion et excrétion correcte des acides biliaires et la protection hépatique (à la fois acteur et cible des atteintes métaboliques),
La régulation de l’effet incrétine au niveau fonctionnel entéroendocrine et par le microbiote.
Au niveau des systèmes neuro-immuno-endocrines :
La réduction des signaux entretenant ou faisant progresser le dysfonctionnement métabolique.
Axes de prise en charge des patients atteints de maladies hépatiques liées à une dysfonction métabolique à la lumière de la relation gènes/environnement de la NFA (Lodato, 2024)
Marie-I. LODATO
Formatrice en Santé et médecine environnementale, Nutraceutiques et Plantes médicinales
Co-Responsable pédagogique Oreka Formation
Co-Conceptrice de la Nutrition Fonctionnelle Adaptative
Textes de références :
(1) Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology 2023 ; 78 : 1966-86.
(2) Chan WK, Chuah KH, Rajaram RB, Lim LL, Ratnasingam J, Vethakkan SR. Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD): A State-of-the-Art Review. J Obes Metab Syndr. 2023 Sep 30;32(3):197-213. doi: 10.7570/jomes23052.
(4) Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2023 ; 77 : 1797-35
(5) Wang K, Zhang Y, Wang G, Hao H, Wang H. FXR agonists for MASH therapy: Lessons and perspectives from obeticholic acid. Med Res Rev. 2024 Mar;44(2):568-586. doi: 10.1002/med.21991.
(6) Cusi K, Isaacs S, Barb D et al. American Association of clinical endocrinology clinical practice guideline for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease in primary care and endocrinology clinical settings: co-sponsored by the American association for the study of liver diseases (AASLD). Endocr Pract 2022 ; 28 : 528-62
(7) Harrison SA, Bedossa P, Guy CD et al. A Phase 3, randomized, controlled trial of resmetirom in NASH with liver fibrosis. N Engl J Med 2024 ; 390 : 497-509.
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