Stéatose hépatique et NASH

Mis à jour : avr. 10

Vers une meilleure compréhension des mécanismes physio-pathogéniques

Epidémiologie


Considérée comme la manifestation hépatique du syndrome métabolique, l’hépatopathie stéatosique non alcoolique (NAFLD non-alcoholic fatty liver disease) est devenue la première cause de maladie chronique du foie (1). Sa prévalence dépasse désormais les 25 % de la population mondiale, et touche aussi bien les pays occidentaux que les pays en voie de développement (2).


Fin 2019, les premières estimations officielles venaient d’être publiées en France sur cette « maladie du foie gras » qui toucherait environ 8 millions de Français, selon l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm).


A partir de la cohorte Constance (suivi de 200.000 volontaires depuis 2013), les chercheurs ont déterminé, à l’aide de marqueurs indirects, et rapporté à la population française, la prévalence de la stéatose métabolique soit 18,2% de celle-ci. 200 000 personnes, soit 2.6 % de la population, auraient une maladie à un stade déjà avancé, pouvant mener rapidement à une cirrhose ou un cancer. Sur les mêmes critères épidémiologiques, la maladie apparaît deux fois plus fréquente chez l’homme que chez la femme, augmente avec l’âge, présente une relation inverse avec le niveau socio-économique, ainsi qu’un gradient Nord Sud (3).


La NASH correspond à la forme agressive de la maladie qui favorise l’accumulation de fibrose dans le parenchyme hépatique avec évolution possible vers la cirrhose et ses complications (insuffisance hépatique, ascite, rupture de varice, hépatocarcinome)

Définition


Au niveau hépatique, les anomalies résultant du syndrome métabolique sont regroupées sous le terme d’hépatopathie stéatosique non-alcoolique (non alcoholic fatty liver disease, NAFLD), dont les manifestations vont de la simple accumulation d’acides gras dans les hépatocytes c’est-à-dire une stéatose bénigne, isolée ou accompagnée d’une inflammation lobulaire minime (NAFL : non alcoholic fatty liver) au développement d’une stéato-hépatite non alcoolique (non alcoholic steato hepatitis, NASH) qui se traduit par une inflammation chronique du tissu hépatique (4).


La NASH correspond à la forme agressive de la maladie qui favorise l’accumulation de fibrose dans le parenchyme hépatique avec évolution possible vers la cirrhose et ses complications (insuffisance hépatique, ascite, rupture de varice, hépatocarcinome) (5).


Étiologie


Comme toutes les maladies chroniques actuelles la NAFLD est la résultante :


- De mécanismes génomiques (épigénome) : activation de récepteurs nucléaires impliqués dans le métabolisme des acides gras (Peroxysome Proliferative Activated Receptor PPARs), des acides biliaires (Farnesoïde X Receptor FXR), des xénobiotiques (Pregnane X Receptor PXR) et des hormones,


- Sous l’impact de facteurs environnementaux (exposome) :

  • Nutritionnels avec déséquilibre métabolique caractérisée par l’insulinorésistance,

  • Chimiques : impact des xénobiotiques (polluants et médicaments stéatogènes),

  • Comportementaux : désynchronisation des rythmes biologiques,

  • Microbiologiques (microbiome) : perturbation du microbiote, endotoxémie.


Diagnostic et traitement

Les marqueurs usuels, notamment les transaminases sériques, ont une performance et une sensibilité insuffisantes pour diagnostiquer la NASH. La biopsie hépatique reste l’examen de référence pour le diagnostic de la NASH.


Des tests non invasifs biologiques de fibrose ont été développés (Fibrotest®, Fibromètre®, Hepascore, FIB-4 NAFLD fibrosis Score) (6) mais ne sont pas encore validés par l’HAS. Enfin l’évaluation de la fibrose peut être complétée par la réalisation du Fibroscan®, lorsque celui-ci est possible selon la morphologie des patients.


Le repérage des personnes à risque (critères diagnostiques du syndrome métabolique) ainsi que la connaissance de stéatoses iatrogènes restent des éléments indispensables.

Il n’existe à l’heure actuelle, pas de traitement de la NASH et les essais évaluant de nouvelles molécules sont nombreux.


Physiopathologie

Les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement et de la progression des NAFLD sont complexes et multi factoriels.


La stéatose hépatique correspond à l’accumulation hépatique de triglycérides. Elle résulte de phénomènes cumulés en lien avec l’insulinorésistance et l’obésité : augmentation du flux d’acides gras vers le foie, excès de synthèse hépatique (synthèse de novo d’acides gras) (8), défaut de leur βoxydation mitochondriale et défaut de sécrétion des lipoprotéines (VLDL) (9).


La potentielle évolution vers une NASH repose sur des phénomènes inflammatoires et oxydatifs conduisant à une nécrose hépatocytaire. En effet, la péroxydation lipidique (10) à l’origine de changements hépatiques (dysfonctionnement mitochondrial) serait à l’origine d’une cascade de réponses notamment la libération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et le recrutement de cellules immunitaires via des cytokines notamment le TNFα. Celles-ci peuvent conduire à de nouvelles lésions cellulaires, à une mort cellulaire programmée (apoptose) et à un remodelage fibrotique.



Prise en charge non médicamenteuse de la NAFLD :


Elle est fondée sur la réduction des facteurs de risque vs l’optimisation des capacités fonctionnelles sur la base des mécanismes physio-pathogéniques décrits par la littérature scientifique.


Composantes comportementales


1. Respects des rythmes biologiques


Un sommeil court (<5 h par nuit) et de mauvaise qualité (sur les données d’un auto-questionnaire) est associé à la NAFLD, tandis que dormir plus de 7 heures par nuit avec une bonne qualité de sommeil est associé à une diminution du risque.


Le syndrome de l’apnée du sommeil bien connus chez les obèses ainsi qu’en cas d’insulinorésistance, est également associé au risque de NASH : il existe deux fois plus de NASH et de fibrose avancée chez ces patients, indépendamment de l’âge, du sexe et de ­l’obésité (11).


2. Activité physique


De récentes revues résument les bénéfices de la prise en charge nutritionnelle et de l’activité physique sur les NAFLD (12). Une diminution du poids corporel supérieure à 10 % peut corriger la NASH et améliorer la fibrose hépatique. Une perte de poids plus modeste (>5 %) peut être bénéfique pour le « NAFLD activity score ».


Composantes nutritionnelles


L’alimentation des sujets atteints de NAFLD est caractéristique d’une alimentation occidentale : pauvre en fibres, riche en graisses saturées, pour les acides gras polyinsaturés, le rapport n-6/n-3 est également plus élevé (13), aliments à fort index glycémique. Les sources concentrées de glucose mais également de fructose (sirop de maïs), stimulent en effet la lipogenèse hépatique. Certains spécialistes incriminent les effets néfastes des sodas sur le foie à compter d’un/jour (14).


Les régimes peu restrictifs personnalisés semblent les plus adaptés chez les sujets présentant une NFLD, présentant une meilleure observance et des résultats comparables à moyen terme. Ils sont prescrits pour quelques mois (3 à 6 mois). Les régimes trop restrictifs peuvent entraîner une aggravation de certaines lésions hépatiques. En favorisant les variations pondérales brutales, les régimes à basses calories pourraient également être préjudiciables (15).

Le régime méditerranéen (faible teneur en graisses saturées et en protéines animales, richesse en antioxydants, en fibres et en AGMI, présentant un équilibre adéquat en acides gras oméga-3 à oméga-6), représente le meilleur candidat, ayant démontré son intérêt dans la diminution du nombre de maladies cardio-vasculaires et de diabète de type 2 (16).


Composante chimique

Une des préoccupations majeures de la toxicologie actuelle concerne précisément l’évaluation des risques sanitaires liés à une exposition multiple aux contaminants environnementaux. Par activation de récepteurs nucléaires clés dans le métabolisme des acides gras (PPAR γ) et des médicaments (PXR), le risque de développer une NAFLD augmente par exposition :


  • médicamenteuse (corticoïdes, éthinylestradiol, méthothréxate, tamoxifène, amiodarone, chloroquine, anti-rétroviraux, diltiazem),

  • aux dérivés organochlorés, perflurorés (PFOA), ou encore de phtalates (MEHP) (17) avec la préoccupation de réduire les expositions précoces (reprogrammation fœtale).


Composantes génomiques et transcriptionnelles

Outre l’activation croisée par des facteurs de transcription sensibles aux xénobiotiques, la modulation par des ligands endogènes aux récepteurs nucléaires métaboliques est la clé épigénomique de l’homéostasie glucidique et lipidique. Les principaux ligands utiles dans la régulation de la NALFD sont les acides gras notamment polyinsaturés ainsi que les acides biliaires.


1. Les PPARs α et γ et le profil en acides gras


Ce sont des récepteurs nucléaires impliqués dans la stéatose hépatique. PPARγ est surexprimé dans le foie stéatosique, tandis que PPARα est sous-exprimé expliquant que les fibrates, n’ont pas mis en évidence d'avantage significatif pour la NAFLD (18) alors que les agonistes de PPARγ (sous forme de thiazolidinediones TZD) se sont montrés efficaces dans le traitement de la NASH mais ne sont plus autorisés en France depuis 2011.

Les essais pharmaceutiques axent leurs espoirs notamment sur des doubles agonistes PPAR α / γ et PPAR α / δ ou β (7).


La supplémentation physiologique en acide docosahexaénoïque (DHA, 22: 6, 3) seul ou associé à l’acide eicosapentaénoïque (EPA, 20: 5, 3) est tolérée et efficace pour réduire la graisse du foie chez les patients atteints de NAFLD. Cependant, les résultats sont mitigés en ce qui concerne l'atténuation de marqueurs plus graves de la NAFLD, tels que les lésions hépatiques, l'inflammation et la fibrose (19, 20).


2. Le FXR et le profil en acides biliaires


L’activation du FXR (par l’administration d’acides biliaires naturels ou synthétiques) augmente la sensibilité à l’insuline, diminue la néoglycogénèse, et les triglycérides plasmatiques, diminue la synthèse des acides biliaires, et a expérimentalement des actions anti-inflammatoires et anti-fibrosantes.


Par ailleurs, une supplémentation en extrait sec de feuilles d’artichaut (600 mg / jour pendant 2 mois) a un effet favorable dans la stéato-hépatite non-alcoolique avec amélioration des paramètres échographiques et de la biologie (transaminases ASAT, ALAT, bilirubine totale, score APRI) (21).


Composantes microbiologiques


Le microbiote intestinal joue un rôle crucial dans la pathogenèse complexe de la NAFLD par le biais de mécanismes communs aux désordres métaboliques (prédisposition à l'obésité, induction de la résistance à l'insuline) souvent en lien avec d’une diminution de la diversité du génome microbien. Outre la perturbation des métabolites modulés par le microbiome tels que les acides biliaires, les acides gras à courtes chaînes ou la choline, un des composés spécifiques du microbiote, appelé acide phénylacétique, serait impliqué dans l’accumulation de graisses dans le foie (22).


Enfin dysbiose et perturbation de l’intégrité de la barrière intestinale, favorisant la pénétration des bactéries et leurs composés (notamment le lipopolysaccharide ou le LPS) dans la circulation systémique, aggraveraient encore le processus inflammatoire en activant les macrophages et les cellules de Kuppfer (23).


Des études chez l’animal ont montré que l’adjonction de fructo-oligosaccharides (FOS ou fructanes) dans l’alimentation de rats présentant une stéatose hépatique permet une régression de celle-ci. Cet effet est expliqué par l’augmentation de concentration de propionate dans le flux portal, provenant de leur fermentation colique et ayant un effet inhibiteur sur la lipogenèse hépatique.


Cette hypothèse a été testée chez l’homme, dans une étude pilote en cross-over (24). La NASH était confirmée histologiquement. Comparativement au placebo, les FOS ont permis une baisse significative du taux de transaminases et d’insulinémie, sans modifier le profil lipidique.


Bifidobacterium longum avec FOS et modification du mode de vie, (vs une modification du mode de vie seule), réduit considérablement le TNF-α, la CRP, les taux sériques d'AST, HOMA-IR, l'endotoxine sérique, la stéatose et l'indice d'activité NASH.

D’autres méta-analyses incluant des études concernent les probiotiques (Lactobacillus, Bifidobacterium et Streptococcus), qui diminuent la perméabilité intestinale et l’endotoxémie ; ils réguleraient l’extraction énergétique des nutriments et agiraient sur les cytokines pro-inflammatoires, ainsi que les gènes modulant le métabolisme des substrats. Ces probiotiques réduisent les transaminases, le cholestérol et l’insulino-résistance (IR) des patients porteurs d’une NAFLD (25).


Composantes inflammatoires, oxydatives, de dysfonctionnement mitochondrial et fibrotiques


Actuellement, la vitamine E (action antioxydante et effet inhibiteur sur TGF, cytokine impliquée dans la fibrogenèse hépatique) est considérée comme un traitement pharmacologique de première intention dans la prise en charge de la NASH, en particulier lorsque l’alimentation et les autres changements du mode de vie sont insuffisants. Une étude pilote réussie a montré que la vitamine E était initialement efficace dans la NASH. Une dose de 400 UI par jour pourrait constituer une solution dans certaines circonstances (26, 27).


La supplémentation en polyphénols, bien que nécessitant des études supplémentaires, est une option largement étudiée du fait de leurs propriétés anti-oxydantes générales (génistéine (28) ou gallate d’épigallo-catéchine extrait de thé vert (29)) mais surtout de part leurs mécanismes d’action ciblées, pour certains d’entre eux, dans la physiopathogénie de la NASH :


- le soutien des voies de signalisation intracellulaires :


A partir d’approches génétiques et pharmacologiques dans des modèles de NAFLD, les chercheurs ont prouvé que l’activation de l’AMPK (AMP-activated protein kinase) permet une normalisation des niveaux de lipides dans le foie, menant à une guérison de la maladie. Cette amélioration résulte d’une inhibition de la production de lipides couplée à une élimination des acides gras dans le foie. Les auteurs suggèrent par ailleurs que la réduction de l’excès de graisse hépatique par l’activation de l’AMPK pourrait améliorer la sensibilité à l’insuline et participer à un meilleur contrôle des fonctions métaboliques du foie chez des patients diabétiques (type 2) atteints de stéatose hépatique (30). Par son action sur les AMPK et son effet sur la βoxydation des acides gras, la berbérine* (31) complète l’apport en inositol (32) comme soutien du fonctionnement métabolique et réduction des composantes inflammatoires et oxydatives.


* rappelons qu’à ce sujet, selon un avis de l’ANSES, daté d’août 2019 (Saisine n°2018-SA-0095) que la berbérine utilisée dans les compléments alimentaires relève d’effets thérapeutiques à partir de 400 mg/j et son utilisation est donc soumise à des précautions d’emploi notamment en matière d’interactions médicamenteuses.


- le soutien de la fonction mitochondriale :


La supplémentation en resvératrol (AR 500 mg/jour pendant 12 semaines) améliore les biomarqueurs inflammatoires chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (33).


La punicalagine, principal ellagitanin présent dans l’enveloppe de la grenade est aujourd’hui étudié comme principe actif favorisant les fonctions mitochondriales, réduisant le stress oxydatif, améliorant l'inflammation et inhibant ainsi l'obésité et le foie gras associés à une alimentation riche en graisses (34).



Marie-I. LODATO

Responsable pédagogique Oreka Formation

Conceptrice et animatrice des modules 4 (Perturbateurs endocriniens et autres risques chimiques de l’alimentation), 7 (Dysfonctionnements endocriniens : thyroïde, hormones sexuelles) et 8 (Maladies chroniques : immunologie, cardiométabolique)


(1) Loomba R., Sanyal AJ., 2013 Nov. The global NAFLD epidemic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 10(11):686-90.

(2) Younossi ZM., et al., 2016 Juil. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 64(1):73-84.

(3) INSERM. Communiqué du 23 mai 2019 : La santé de 200 000 volontaires suivis par l’Inserm. Disponible sur : https://presse.inserm.fr/la-sante-de-200-000-volontaires-suivie-par-linserm/34933/

(4) Marchesini G. et al., 2003 Avril. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology. 37(4) : 917-23.

(5) Boursier J., Association française de formation médicale continue en Hépato-gastro-entérologie. NASH (Recommandations EASL-2017) Disponible sur : https://www.fmcgastro.org/texte-postu/postu-2019-paris/nash-recommandations-easl-2017/

(6) Musso G., et al., 2011 Dec. Meta-analysis : Natural history of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Intern Med. 43(8):617-49.

(7) Oseini A. et al., 2017 Jan. Therapies in non- alcoholic steatohepatitis (NASH). Physiopathologie Liver Int. 37(1): 97–103.

(8) Lambert JE., et al., 2014 Mar. Increased de novo lipogenesis is a distinct characteristic of individuals with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroentérology. 146 (3):726–735.

(9) Fabbrini E. et al., 2008 Feb. Alterations in adipose tissue and hepatic lipid kinetics in obese men and women with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroentérology. 134 (2):424–431.

(10) Neuschwander -Tetri BA. 2010 Aug. Hepatic lipotoxicity and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis : the central role of non triglyceride fatty acid metabolites. Hépatology. 52 (2): 774–788.

(11) Kim CW., et al., 2013 Aug. Sleep duration and quality in relation to non-alcoholic fatty liver disease in middle-aged workers and their spouses. J Hepatol. 59(2):351-7.

(12) Romero-Gomez M., Zelber-Sagi S., Trenelli M. 2017 Oct. Treatment of NAFLD with diet, physical activity and exercise. J Hepatol. 67(4): 829-846.

(13) Cortez-Pinto H. et al., 2006 Oct. How different is the dietary pattern in nonalcoholic steatohepatitis patients ? Clin Nutr. 25(5):816-23.

(14) Valtuena S., et al., 2006 Jul. Dietary glycemic index and liver steatosis. Am J Clin Nutr. 84(1): 136-42.

(15) Asrih M., Jornayvaz FR., 2014 Apr. Diets and nonalcoholic fatty liver disease: the good and the bad. Clin Nutr. 33 (2): 186-190.

(16) Anania C. et al., 2018 May. Mediterranean diet and nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 24(19): 2083–2094.

(17) ANSES, Les cahiers de la recherche, Juillet 2019, Les perturbateurs endocriniens, Comprendre où en est la recherche.

(18) Belfort R., et al., 2006 Nov. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 355 (22): 2297-2307.

(19) Spooner MH., Jump DB., 2019 Mar. Acides gras oméga-3 et stéatose hépatique non alcoolique chez l'adulte et l'enfant: où en sommes-nous? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 22 (2): 103-110.

(20) Yang J. et al. Oxidative Stress and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Effects of Omega-3 Fatty Acid Supplementation. Nutrients. 2019 Apr 18;11(4). pii: E872.

(21) Panahi Y., et al., 2018 Jul. Efficacy of artichoke leaf extract in non-alcoholic fatty liver disease : A pilot double-blind randomized controlled trial. Phytother Res. 32(7):1382-1387.

(22) Nathalie M. Delzenne & Laure B. Bindels, 2018 Jul. Microbiome metabolomics reveals new drivers of human liver steatosis Nature Medicine 24(7) : 906–907.

(23) Betrapally NS., PM Gillevet, Bajaj JS. Microbiome intestinal et maladie du foie. Recherche translationnelle : le journal de la médecine de laboratoire et clinique. 15 juillet 2016

(24) Malaguarnera M. et al., 2012 Feb.. Bifidobacterium longum with fructo-oligosaccharides in patients with non alcoholic steatohepatitis. Dig Dis Sci. 57(2):545-53.

(25) Ferolla SM, Armiliato GN, Couto CA, Ferrari TC. The role of intestinal bacteria overgrowth in obesity-related non-alcoholic fatty liver disease. Nutrients 2014;6:5583-99.

(26) Kowdley K., Wilson L., Van Natta M., et al. Efficacité et innocuité de la vitamine E dans le traitement de la stéatohépatite non alcoolique chez les patients diabétiques et non diabétiques: analyse groupée des essais PIVENS et FLINT NIDDK NASH CRN. Hépatologie. 2015; 62 (264A – A)

(27) Abner EL., FA Schmitt, MS Mendiondo, Marcum JL, Kryscio RJ. Vitamine E et mortalité toutes causes confondues: une méta-analyse. Science du vieillissement actuel. 2011 juil; 4 (2): 158–170.

(28) Yalniz M. et al. Rôle préventif de la génistéine dans un modèle expérimental de stéatohépatite non alcoolique. J Gastroenterol Hepatol. 2007 novembre; 22 (11): 2009-14.

(29) Kuzu N. et al. Epigallocatechin gallate attenuates experimental non‐alcoholic steatohepatitis induced by high fat diet. J Gastroenterol Hepatol. Août 2008; 23 (8 Pt 2): 465-70.

(30) Allison Marion, Camille Huet, RémiPierre, Benoit Viollet, Marc Foretz. Research Paper. AMPK Re-Activation Suppresses Hepatic Steatosis but its Downregulation Does Not Promote Fatty Liver Development, INSERM, U1016, Institut Cochin, Paris 75014, France

(31) Kim, W.S. et al., 2009.Berberine improves lipid dysregulation in obesity by controlling central and peripheral AMPK activity. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 296,E812–819

(32) Khamphaya T. et al. 2018 Feb. Nonalcoholic fatty liver disease impairs expression of the type II inositol 1,4,5-trisphosphate receptor. Hepatology.;67(2):560-574.

(33) Faghihzadeh F, P Adibi, R Rafiei, Hekmatdoost A. Resveratrol supplementation improves inflammatory biomarkers in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Nutr Res. 2014; 34 : 837–843.

(34) Xuan Zou et al. Mitochondrial Dysfunction in Obesity-Associated Nonalcoholic Fatty Liver Disease: The Protective Effects of Pomegranate with Its Active Component Punicalagin. Antioxid Redox Signal. 2014 Oct 10; 21(11): 1557–1570.

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