Acide urique : Quel raisonnement adopter devant un taux élevé ?

Causes, corrélations et conséquences de l'hyperuricémie chronique asymptomatique


Bilan sanguin pour tester l'acide urique

La prévalence de l'hyperuricémie a considérablement augmenté au cours des dernières décennies.


De longue date, on sait qu’un taux élevé d’acide urique favorise la survenue de crises de goutte chez certaines personnes à prédisposition génétique ou encore des néphropathies uriques et lithiases, en cas de microenvironnement acide favorable.


Mais l'hyperuricémie chronique asymptomatique est aujourd’hui considérée comme un facteur de risque indépendant pour le syndrome métabolique et les maladies cardiovasculaires.


De molécule inerte à marqueur précoce de l'hypertension et du risque cardiovasculaire, des études suggèrent qu'elle pourrait en effet avoir un rôle direct dans le développement de l’athérosclérose à ne pas négliger (1).


Alors quel raisonnement peut-on tenir devant une élévation chronique asymptomatique d’acide urique ?

Sans revenir sur les prises en charge hypo-uricémiantes médicale, alimentaire et phytothérapeutique bien connues et adoptées en cas de manifestations articulaires ou rénales, je vous propose un instant de lecture biologique permettant d’envisager une exploration multifactorielle sous le prisme de compréhension de la Nutrition Fonctionnelle Adaptative.

 

SOMMAIRE


À PROPOS DE L'ACIDE URIQUE

- Acide urique : aux origines

- Homéostasie de l'acide urique


HYPERURICÉMIE CHRONIQUE : DES CAUSES

- Facteurs génétiques

- Facteurs alimentaires

- Facteurs cytolytiques

- Facteurs iatrogènes

- Facteurs hormonaux


HYPERURICÉMIE CHRONIQUE : DES CORRELATIONS

- Lien entre hyperuricémie chronique et microbiote

- Lien entre hyperuricémie chronique et syndrome métabolique


HYPERURICÉMIE CHRONIQUE : DES CONSEQUENCES

- Acide urique : avantage évolutif ou non ?

- Hyperuricémie : facteur de risque cardiovasculaire ?


CONCLUSION

 

À PROPOS DE L'ACIDE URIQUE


Acide urique : aux origines


L'acide urique est le produit métabolique final du métabolisme des purines chez l'homme.


Les purines sont des bases azotées hétérocycliques (de formule C5H4N4) à l’origine des nucléotides, composants clés :

  • Des systèmes énergétiques cellulaires (coenzymes nucléotidiques ATP, NAD),

  • De la signalisation (seconds messagers GTP, AMPc, GMPc), et,

  • Avec les pyrimidines, de la production des acides nucléiques, ARN et ADN.


Même si l’alimentation contribue aux sources de purines à l’origine de l’acide urique, les purines peuvent être synthétisées de novo ou recyclées à partir du catabolisme normal.


En effet la synthèse des nucléotides à partir de 3 acides aminés (glycine, glutamine, aspartate) et du ribose-5-phosphate (R5P), lui-même issu du glucose à travers la voie des pentoses phosphates (pentoses-P*) nécessite pas moins de 10 réactions enzymatiques.


Cela implique un coût énergétique très élevé.


Leurs bases puriques ont donc vocation adaptative à être recyclées en nucléotides avec le PRPP (P-ribosyl-pyrophosphate) sous l’action enzymatique :

  • De l’hypoxanthine-guanine-phospho-ribosyl transférase HGPRT,

  • Et de l’adenine phospho-ribosyl transferase APRT.

Dans le foie les bases puriques non recyclées sont catabolisées via la xanthine par le complexe xanthine déshydrogénase/oxydase (flavoprotéine contenant du fer et du molybdène), en acide urique petite molécule éliminées dans les urines soluble mais susceptible de cristalliser.


Le produit final du catabolisme complet des purines est donc l'acide urique.



* Pour aller plus loin à propos de la voie des pentoses-P :


Le glucose 6-phosphate G6P est la forme d'utilisation du glucose par la cellule pour de nombreuses voies métaboliques :

  • Synthèse de glycogène (glycogénogenèse),

  • Synthèse des acides gras à partir du coenzyme A, et acides aminés à partir de l'acide pyruvique,

  • Synthèse des nucléotides à partir des pentoses. Dans certaines conditions, si la réorientation du glucose 6-P est amplifiée, une production accrue de R5P conduit à un état d’hyperuricémie. Cette voie permet également la synthèse du NADPH (voir plus loin).



Homéostasie de l'acide urique


L'homéostasie de l'urate dépend de l'équilibre entre la production et les processus complexes de sécrétion et de réabsorption dans le tubule rénal et d'excrétion dans l'intestin.


La cause la plus fréquente d’élévation de l’acide urique concerne ce fonctionnement rénal et est donc associée à des marqueurs d’insuffisance rénale liée à l’âge (2).


On estime en effet que les mécanismes rénaux représentent 70 % de l'excrétion d'urate tandis que les 30 % restants se font par l'intestin sous l’impact du microbiote (présence d'une uricase).



HYPERURICÉMIE CHRONIQUE : DES CAUSES


En dehors d’excès d’apports exogènes ou de phénomènes de lyse, tant des acides nucléiques que des coenzymes énergétiques et/ou une excrétion insuffisante, l’élévation de ce métabolite peut être mathématiquement induite par un ensemble de perturbations fonctionnelles relatives aux différentes étapes de production des nucléotides ou de recyclage des bases puriques.



Facteurs génétiques


De nombreuses mutations sont impliquées en tant que facteurs de prédisposition à l’hyperuricémie au niveau de l’excrétion rénale.


Elles concernent les gènes bien identifiés dans le transport de l'urate (URAT1) et de nombreux autres gènes, tel que SLC2A9 qui code l'isoforme Glut9 de la famille des transporteurs de glucose, déterminant majeur des taux plasmatiques d'acide urique.


Sur le plan du recyclage des bases puriques, les personnes atteintes de certaines maladies génétiques rares ont des taux élevés d'acide urique, en raison de :

  • Mutations du gène HGPRT : déficit complet responsable d’encéphalopathie hyperuricémique ou syndrome de Lesch-Nyhan,

  • Déficit partiel d’activité de la HGPRT,

  • Hyperactivité de la PRPP,

  • Ou encore de la xanthine oxydase.


Les personnes atteintes du syndrome de Down ont systématiquement des taux d'acide urique sanguin plus élevés.


Enfin au niveau de la production de nucléotides, des déficits génétiques en glucose 6-phosphatase (enzyme nécessaire à la fois à la glycogénolyse et à la déphosphorylation du glucose 6-P lors de la néoglucogenèse) provoquent une accumulation de glucose-6-P.


À l’accumulation de glycogène dans le foie et les reins (maladie Von Gierke ou glycogenose type I), l'accumulation de glucose-6- P augmente la réorientation vers la voie des pentoses-P et donc la surproduction de R5P à l'origine d'une hyperuricémie.



Facteurs alimentaires


Le taux d’acide urique est influencé par la prise alimentaire via divers mécanismes et un régime sans purine réduirait de 40 % l’excrétion urinaire d’urates (3).


Une hyperuricémie chronique est donc observable en cas de consommation élevée :

  • De viandes, abats, poissons type anchois, harengs, fruits de mer, soja et légumineuses par augmentation des sources d’acides nucléiques.

  • De produits transformés à base de fructose (type sirop de maïs) : l’augmentation de la production d’acide urique est liée dans ce cas à la génération d’ADP pendant la métabolisation hépatique du fructose.

  • D’alcool : l’effet de l’alcool sur le taux d’acide urique est lié à l’augmentation de la dégradation d’ATP produit pendant la métabolisation de l’éthanol et à l’action du lactate sur le transport rénal de l’urate.

  • De corps cétoniques : la cétose qui survient lors du jeûne ou un régime cétogène augmentent les niveaux d'acide urique notamment en réduisant la capacité du rein à excréter l'acide urique en raison de la compétition pour le transport entre l'acide urique et les cétones.


Parallèlement, l'hyperuricémie est favorisée en cas :

  • D’insuffisance relative de consommation en produits laitiers : la recherche suggère que les protéines du lait favorisent l'excrétion de l'acide urique dans l'urine.

  • D’insuffisance relative en eau : la déshydratation augmentant les niveaux d'acide urique.


À noter qu'en cas d'hyperuricémie symptomatique (goutte, lithiases), d'autres facteurs alimentaires relatifs à l'équilibre acido-basique viennent compliquer ou entretenir le tableau clinique.



Facteurs cytolytiques


Par ailleurs, par effet cytolytique, une perte de poids rapide (chirurgie bariatrique) est souvent corrélée à une hyperuricémie par surcharge de purines.


De même, dans certains cancers et maladies du sang (lymphomes, leucémies, anémie hémolytique), une mononucléose ou encore en cas de psoriasis, rhumatisme psoriasique il est fréquent d’observer une hyperuricémie secondaire.


Dans le cas d’une activité sportive importante, l’augmentation des niveaux d'acide urique sont plutôt la résultante d’une production accrue de lactate entrant en compétition avec les transporteurs rénaux.



Facteurs iatrogènes


De nombreux médicaments peuvent augmenter les taux d'acide urique dans le sang, notamment :

  • Diurétiques (perturbation de l’excrétion rénale),

  • Aspirine : utilisation chronique à faible dose (inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire),

  • Acide nicotinique (niacine) NAD (surcharge en coenzyme nucléotidique),

  • Immunosuppresseurs,

  • Chimiothérapie : en provoquant un syndrome de lyse tumorale,

  • Sildénafil (Viagra) ou Testostérone (voir facteurs hormonaux).


L'exposition chronique au plomb est associée à une altération de la fonction rénale et à une augmentation des taux sanguins d'acide urique par augmentation de l’hydrolyse de l’ATP.



Facteurs hormonaux


Les troubles thyroïdiens et parathyroïdiens peuvent entraîner des taux élevés d'acide urique.


Dans l'hyperthyroïdie, une plus grande quantité d'acide urique est produite par augmentation du catabolisme, tandis que dans l'hypothyroïdie, l'acide urique augmente en raison d'une altération de l’excrétion rénale.


Une augmentation des rapports testostérone/œstradiol a été rapportée comme étant associée à l'hyperuricémie.


Les oestrogènes sont en effet nécessaires à l’expression de certains transporteurs et par ce biais, à l'élimination normale de l'urate par les reins (4).


Les hommes ont des taux d'acide urique dans le sang plus élevés que les femmes préménopausées, que ces dernières rattrapent en période post-ménopausique.



HYPERURICÉMIE CHRONIQUE : DES CORRÉLATIONS


Lien entre hyperuricémie chronique et microbiote


On ne sait toujours pas si le microbiote intestinal joue un rôle dans la survenue de l'hyperuricémie mais de nouvelles études pourraient confirmer le rôle partiel d’une dysbiose dans la mauvaise excrétion intestinale de l’acide urique (5) et donc l'intérêt d'une intervention à base de probiotiques (6) et de polyphénols dans ce cas de figure.


Parmi la sélection de ces derniers, la supplémentation en quercétine (ou une consommation élevée d'aliments riches en quercétine : oignons, pommes, thé, etc.) déjà connue de longue date pour son effet inhibiteur sur la xanthine oxydase, serait médiée par les métabolites issus de la microflore colique (7).

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Lien entre hyperuricémie chronique et syndrome métabolique

L'hyperuricémie est une constatation courante chez les patients atteints du syndrome métabolique et les personnes obèses. Les taux sanguins d'acide urique sont en corrélation avec les taux de leptine.


L’hypothèse longtemps suggérée par les chercheurs était qu’une hyperuricémie de type surproduction pouvait être directement attribuée à l’effet de l'excès de graisse viscérale dans le métabolisme des purines et de l'acide urique (via l’activation de la xanthine oxydoréductase) (8).


À ce jour, les études tendent plutôt à infirmer tout rôle causal des adipokines spécifiques du tissu adipeux dans le développement de l'hyperuricémie ou de la goutte (9).


L’hypothèse qui tend à se confirmer ces dernières années concernant la corrélation entre hyperuricémie et syndrome métabolique se concentre autour du métabolisme hépatique et en particulier de son rôle dans le métabolisme du glucose 6-P et l’activation de la glucose-6-phosphate déshydrogénase* (G6PD) en réaction à l'état d’hypoxie cellulaire ou stress hypoxique.


Autrement dit, même si ils sont corrélés dans les études épidémiologiques, le lien qui relie syndrome métabolique et hyperuricémie serait le fruit d’un dénominateur commun aux deux phénomènes observés : l'hypoxie cellulaire.


Si une causalité existe, elle rattache l’élévation d’acide urique à l’insulinorésistance et la stéatose hépatique par augmentation des ROS (induits par la xanthine oxydoréductase XOR) et par inhibition de l'AMPK et du NO (10).


mitochondries

Retrouvez un complément d'informations dans notre article

"Et si ça venait des mitochondries ?"



* Pour aller plus loin à propos de la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) :


Première enzyme limitante de la branche oxydative de la voie des pentoses-P (métabolisme anabolique du ribose 5-phosphate pour la synthèse des nucléotides), elle permet également la régénération de la forme réduite du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) utile pour détoxifier les espèces réactives de l'oxygène ROS et la régénération de glutathion GSH.


De ce fait, la G6PD est considérée comme une enzyme antioxydante.


Cependant, en cas de suractivation, la G6PD comporte également une casquette pro-oxydante dans la génération de ROS via l'expression accrue de NADPH oxydase (NOX) nécessaires aux effets cytotoxiques dans les cellules phagocytaires.


La G6PD est ainsi impliquée dans la génération de ROS qui augmentent les réponses pro-inflammatoires dans les macrophages du tissu adipeux, conduisant à une résistance systémique à l'insuline.


Par ailleurs, en tant que système conservé d'adaptation rapide et durable à de fortes baisses de concentration d'oxygène, les facteurs de transcription inductibles par l'hypoxie (HIF) et en particulier le facteur de transcription central HIF-1 régulent à la hausse l'expression du gène G6PD.


Toute dysfonction mitochondriale et stress hypoxique, par exposition virale, exposition chronique aux éléments traces métalliques et composés alimentaires néoformés ou endogènes (agents de glycation avancée AGEs) conduisent à l'accumulation de HIF-1.


En plus de la stimulation de l'angiogenèse, des effets sur le métabolisme du fer et de l'érythropoièse, de la glycolyse anérobie (et donc de l'augmentation du lactate), l'inhibition de l'AMPK et comme évoquée, l'activation de la G6PD, conduisent de façon simultanée à des troubles du métabolisme du glucose (11) et une élévation des taux d'acide urique.



HYPERURICÉMIE CHRONIQUE : DES CONSEQUENCES


Acide urique : avantage évolutif ou non ?


Chez la plupart des espèces, l'acide urique est métabolisé en 5-hydroxyisorate par l'enzyme uricase (urate oxydase).


Selon l'espèce, le 5-hydroxyisorate est ensuite dégradé en allantoïne, urée ou ammoniac et excrété par l'organisme.


Il a été suggéré que la perte progressive de l'activité de l'uricase dans la lignée des grands singes pouvait leur avoir fourni un avantage sélectif.


L'acide urique a d’abord été reconnu comme un antioxydant important dans le plasma, piégeur d'oxygène singulet et de radicaux libres réduisant à des concentrations physiologiques, la réaction du peroxyde avec l'hémoglobine, la peroxydation lipidique et protègeant les érythrocytes des dommages conduisant à la lyse (12).


Néanmoins, hors contexte physiologique, l’acide urique présente un aspect pro-oxydant largement mis en évidence aujourd’hui dans la dysfonction endothéliale.


Par ailleurs, une hypothèse récente rejoint notre démonstration précédente.


Ainsi la perte d'uricase aurait pu favoriser l'accumulation de réserves de graisse en réponse au fructose, un nutriment majeur dans les fruits, base de l'alimentation des simiens ancestraux.


Le fructose augmente les réserves de graisse hépatique en partie à cause de sa capacité à générer de l'acide urique pendant le métabolisme, tandis que l'inhibition de l'uricase améliore l'accumulation de graisse dans le foie en réponse au fructose !



Hyperuricémie : facteur de risque cardiovasculaire ?


On retrouve une hyperuricémie chez environ 25 % des patients hypertendus non traités.


Au cours des 20 dernières années, plus de 10 études ont rapporté que l'hyperuricémie est un facteur de risque indépendant pour le développement de l'hypertension.


Dans la plupart des études, le risque accru d'hyperuricémie pour la morbidité cardiovasculaire était d'environ 1,2 à 1,4 (13, 14, 15).


L’hyperuricémie induirait hypertension et dysfonction endothéliale via plusieurs mécanismes :

  • Au niveau de la cellule endothéliale : l'acide urique inhibe la production d’oxyde nitrique (NO) induite par le VEGF (vascular endothelial growth factor) ; pour rappel, des niveaux réduits de NO sont associés à l'hypertension (molécule majeure de la vasodilatation) et à la résistance à l'insuline.

  • Au niveau de la cellule vasculaire musculaire lisse : après pénétration via un transporteur organique anionique (URAT1), l’acide urique agit sur de multiples messagers intracellulaires menant à la synthèse de thromboxane (TXA2) et de PDGF (platelet-derived growth factor) (prolifération cellulaire), de médiateurs de l’inflammation, comme le MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), ainsi que la stimulation des macrophages et la production de IL 1-6 et de TNF-α.

  • Au niveau rénal, en plus des effets directs, l'acide urique participerait à la stimulation du système rénine angiotensine, augmentant la réponse de vasoconstriction.


L’acide urique, même non cristallisé, semble stimuler toute une cascade inflammatoire (inflammasome) pouvant participer au dommage endothélial à l'origine de l'athérosclérose.


Ensemble, les informations disponibles indiquent que l'acide urique a des effets chimiques et biologiques complexes et que ses propriétés pro-oxydantes ou inhibitrices de NO peuvent expliquer l'association entre l'hyperuricémie, l'hypertension, le syndrome métabolique et les maladies cardiovasculaires.



CONCLUSION


L'augmentation de l'acide urique est désormais considérée comme un facteur de risque important pour le développement des maladies cardiovasculaires favorisant le stress oxydatif et la dysfonction endothéliale.


Elle est également impliquée dans la physiopathologie du syndrome métabolique.


Face à une hyperuricémie chronique asymptomatique, en dehors d'un facteur génétique ou d'insuffisance rénale, il convient donc de la confronter :

  • Aux comportements alimentaires de surcharge (ex fructose, alcool, produits riches en purines) et/ou défaut d'excrétion (ex alcool, corps cétoniques),

  • À un phénomène cytolytique (ex psoriasis, mononucléose),

  • Aux expositions chimiques médicamenteuses (ex aspirine, diurétiques) ou environnementales (ex plomb),

  • Aux climats hormonaux thyroïdiens et en hormones sexuelles,

  • À une dysbiose,

  • À une dysfonction mitochondriale.


Moral (ou ironie) de l'histoire, l'acide urique, considéré comme un avantage adaptatif des Hommes face à leur environnement alimentaire, nous oblige une fois de plus à considérer les troubles métaboliques actuels comme des maladies de "désadaptation" !


Vous retrouverez des éléments complémentaires sur le sujet dans le Module 8 - Dysfonctionnements immunologiques et métaboliques : Maladies chroniques




Marie-I. LODATO

Formatrice en Santé environnementale, Nutrigénomique et Sciences des plantes médicinales

Co-Responsable pédagogique Oreka Formation

Co-Conceptrice de la Nutrition Fonctionnelle Adaptative



(1) J.-L.Schlienger. Chronic hyperuricemia: Factor or predictor of cardio-metabolic risk? Médecine des Maladies Métaboliques. 2016 ; 10(3) :280-284. doi :10.1016/S1957-2557(16)30070-0.

(2) Wang, Y., Zhang, W., Qian, T. et al. Reduced renal function may explain the higher prevalence of hyperuricemia in older people. Sci Rep. 2021 ; 11 :1302. doi :10.1038/s41598-020-80250-z.

(3) Jakše, B.; Jakše, B.; Pajek, M.; Pajek, J. Uric Acid and Plant-Based Nutrition. Nutrients 2019 ; 11 : 1736. doi :10.3390/nu11081736.

(4) C‐M Huang, S‐F Lo, H‐C Lin, M‐L Chen, C‐H Tsai, and F‐J Tsai. Correlation of oestrogen receptor gene polymorphism with gouty arthritis. Ann Rheum Dis. 2006 Dec; 65(12): 1673–1674. doi: 10.1136/ard.2005.051375.

(5) Wang HXiu Liu, Qiulan Lv, Hongyan Ren et al. The altered gut microbiota of high-purine-induced hyperuricemia rats and its correlation with hyperuricemia. PeerJ. 2020; 8: e8664.doi: 10.7717/peerj.8664.

(6) Mei L, Deng Y, et al. Lactobacillus brevis DM9218 ameliorates fructose-induced hyperuricemia through inosine degradation and manipulation of intestinal dysbiosis Nutrition. 2019 ; 62 : 63–73. doi : 10.1016/j.nut.2018.11.018.

(7) Jing Wang et al. The gut microbiota as a target to control hyperuricemia pathogenesis: Potential mechanisms and therapeutic strategies. Critical Reviews in Food Science and Nutrition. 2021. doi.org/10.1080/10408398.2021.1874287.

(8) Yu Tsushima , Hitoshi Nishizawa , Yoshihiro Tochino et al. Uric acid secretion from adipose tissue and its increase in obesity. J Biol Chem. 2013 septembre 20 ; 288(38): 27138–27149.doi : 10.1074/jbc.M113.485094.

(9) Ruyi Cong et al. Assessing the Causal Effects of Adipokines on Uric Acid and Gout: A Two-Sample Mendelian Randomization Study. Nutrients 2022, 14(5), 1091; https://doi.org/10.3390/nu14051091.

(10) Lanaspa MA, et al. Counteracting Roles of AMP Deaminase and AMP Kinase in the Development of Fatty Liver. PLoS ONE. 2012 ; 7 (11):e48801. doi: 10.1371/journal.pone.0048801.

(11) Yoon Jeong Park et al. The role of glucose-6-phosphate dehydrogenase in adipose tissue inflammation in obesity. Adipocyte. 2016 ;6(2) :147-153. doi :10.1080/21623945.2017.1288321.

(12) Kuzkaya N, Weissmann N, Harrison DG, Dikalov S. Interactions of peroxynitrite with uric acid in the presence of ascorbate and thiols: implications for uncoupling endothelial nitric oxide synthase. Biochem Pharmacol. 2005 ; 70 (3):343–354. doi : 10.1016/j.bcp.2005.05.009.

(13) Kanellis J, Kang DH. Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction, inflammation, and vascular disease. Semin Nephrol. 2005 ; 25 (1):39–42. doi : 10.1016/j.semnephrol.2004.09.007.

(14) Davide Agnoletti, Arrigo F G Cicero, Claudio Borghi. The Impact of Uric Acid and Hyperuricemia on Cardiovascular and Renal Systems. Cardiol Clin. 2021 Aug;39(3):365-376.doi: 10.1016/j.ccl.2021.04.009.

(15) Yoshitaka Kimura. Uric Acid in Inflammation and the Pathogenesis of Atherosclerosis. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(22), 12394. doi :10.3390/ijms222212394.


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