Volet 1 - Histoire de l’évolution de notre patrimoine immunitaire
Avant de pouvoir apporter une réponse nutritionnelle ou de supplémentation au système immunitaire, il est incontournable de faire un état des lieux des facteurs qui le modulent.
Cette démarche permet de mieux caractériser les différentes facettes de ce système de défense vis-à-vis de potentielles agressions et d’être précis dans les stratégies d’accompagnement en nutrition, supplémentation et santé environnementale.
Cela évitera peut-être l’erreur d’utiliser des termes comme « stimuler », « booster » ou encore « renforcer » le système immunitaire quand cela s'avère inapproprié.
Dans ce premier volet, nous évoquerons les facteurs de modulation de notre système immunitaire et la dynamique de son adaptation à l’environnement :
Pourquoi y-a-t-il une réémergence des risques infectieux ?
En quoi notre environnement, notamment alimentaire et chimique à travers les perturbateurs endocriniens, affecte-t-il notre réponse immunitaire ?
Quels sont les liens avec l’émergence des maladies chroniques ?
Pourquoi le métabolisme et ses molécules de signalisation sont-ils devenus à la fois la plus grande menace d’une réponse immunitaire inadaptée mais également la plus grande promesse de modulation ?
Et dans le second volet sur la réponse immunitaire, nous aborderons ainsi les principaux nutriments de prévention et d’accompagnement d’une « juste » réponse immunitaire, à la fois efficace et modulée.
SOMMAIRE
RISQUES INFECTIEUX ÉMERGENTS : UNE RÉALITÉ D'ACTUALITÉ
L’émergence ou la réémergence de menaces infectieuses (comme la rougeole) est une réalité de santé publique largement étayée ces dernières années sur le plan épidémiologique.
Elle résulte de facteurs démographiques et socioéconomiques (migration, concentration des populations), climatiques et de pratiques comportementales traditionnelles et agricoles favorisant la déforestation et le rapprochement des écosystèmes (zoonoses, mutation inter espèces) (1).
Un autre risque émergent reflétant cette coévolution des pathogènes est la résistance que ces derniers ont su développer vis-à-vis des traitements médicamenteux.
En France, l’antibiorésistance est responsable de 5 543 décès par an chez des patients atteints d’infections à bactéries résistantes et 124 806 patients développent une infection liée à une bactérie résistante, selon une étude du centre européen de prévention et contrôle des maladies.
À l’échelle mondiale, les résistances microbiennes seraient responsables de 700 000 morts par an.
Si rien ne change, les maladies infectieuses d’origine bactériennes pourraient redevenir en 2050 une des premières causes de mortalité dans le monde, en provoquant jusqu’à 10 millions de morts (2).
Autre exemple, celui du paludisme, maladie provoquée par des hématozoaires appartenant au genre Plasmodium.
En l’absence de vaccin, les antipaludiques jouent un rôle central dans la lutte contre le paludisme. Malheureusement, comme c’est le cas pour de nombreuses infections microbiennes, la pression médicamenteuse exercée au cours des dernières décennies a sélectionné des parasites résistants (3).
Ces parasites provoquent encore plus de 210 millions de cas par an et sont responsables d’une mortalité importante, évaluée entre 655 000 et 1,2 millions de décès en 2010 (4).
Ainsi, au fil des millénaires, non seulement la charge mais également la nature des signaux immunologiques (motifs microbiens assortis de dégâts cellulaires mais également motifs chimiques et molécules métaboliques) ont évolué mais, les caractéristiques adaptatives de notre réponse immunitaire également.
AFFAIBLISSEMENT DU SYSTÈME IMMUNITAIRE ET ÉVOLUTION DES SIGNAUX MICROBIOLOGIQUES
Le patrimoine immunitaire commun de l’humanité, est le fruit d’une longue histoire de coévolution et d’adaptation.
La réponse immunitaire chez l’homme est constituée :
De mécanismes de défense non spécifiques : l’immunité innée ou « patrimoine commun du monde animal » (Jules Hoffmann, biologiste, prix Nobel de médecine en 2011),
Et d’une réponse « plus ciblée sur le plan antigénique » dite adaptative qui caractérise les vertébrés.
Les cellules immunitaires innées telles que les monocytes et les macrophages ont conservé une plasticité phénotypique élevée afin de faire face aux signaux environnementaux permettant la défense de l'hôte mais également l'homéostasie cellulaire et tissulaire.
Dans le processus d’adaptation de l’homme à son environnement, les micro-organismes pathogènes, et à travers eux les maladies infectieuses, ont longtemps joué un rôle majeur et l’étude de notre génome révèle des « traces » de ce facteur de pression de sélection (5).
À l’échelle de l’humanité, l’étude des quelques 360 gènes ayant un rôle dans l’immunité montre des signatures de sélection positive récentes (inférieure à 30 000 ans) (6).
D’autres changements environnementaux de type comportementaux pourraient expliquer l’explosion des maladies infectieuses au début du Néolithique, il y a 10 000 ans, avec la sédentarisation et le développement de l’agriculture (7).
Un virage majeur relatif à l’impact des maladies infectieuses s'est ensuite produit au cours des deux derniers siècles faisant reculer le nombre des décès « transmissibles » à environ 15 % au niveau mondial contre 50 % à la fin du XIX ième siècle (8).
Le contrôle des infections par l’hygiène, les antibiotiques et les vaccins (et une meilleure alimentation), ont largement contribué à ce recul.
Mais, le relâchement de la sélection exercée par les pathogènes pourrait expliquer en partie les composantes d'un système immunitaire devenu défaillant.
Paradoxalement, des allèles ayant conféré un avantage à nos ancêtres se trouvent aujourd’hui impliqués dans des réponses immunitaires « excessives » ou « inadaptées » (9).
La génétique des populations nous apprend également que selon les origines ethniques (déterminisme géographique adaptatif), l’amplitude de la réponse immunitaire diffère, notamment pour certains gènes impliqués dans les réponses inflammatoire et antivirale.
Ces différences sont en grande partie dues à des mutations génétiques qui modulent l’expression des gènes de l’immunité, différemment distribuées entre Africains, Européens ou Asiatiques (10).
UN SYSTÈME IMMUNITAIRE AFFAIBLI PAR L'AUGMENTATION DES SIGNAUX CHIMIQUES
À ces règles génétiques et microbiologiques immuables mais dynamiques, il faut rajouter ces dernières décennies un remodelage épigénétique plus ou moins précoce, imputable à d’autres signaux émergents majeurs qui caractérisent désormais notre exposome.
▶ Pour en savoir plus sur le sujet : Voir notre article traitant de la notion d'exposome en cliquant ici.
La charge en signaux chimiques susceptibles d'activer la réponse immunitaire a largement augmenté depuis l'industrialisation des sociétés.
Non seulement les voies d'exposition sont multiples :
Particules fines sur le plan respiratoire,
Pesticides et composés néoformés sur le plan alimentaire,
Excipients dans les produits d'hygiène à pénétration cutanée.
Mais certaines familles de polluants sont persistants et bioaccumulables pour des centaines d'années : POPs polluants organiques persistants tels que les molécules organochlorées ou perflurorées.
Les signaux chimiques que représentent les perturbateurs endocriniens ne constituent pas seulement une charge en xénobiotiques potentiellement reconnus comme « danger » pour notre système immunitaire.
En cas d’exposition in utéro, par des processus de perturbations épigénétiques et transcriptionnelles, ces agents chimiques et parfois biologiques (exemple des mycotoxines) réalisent le tour de force de reprogrammer l’expression génomique du fœtus et par là-même du futur adulte.
Sur le plan immunitaire, des corrélations se confirment entre une imprégnation durant la grossesse en bisphénol A et la probabilité de développer une maladie inflammatoire de l’intestin, en phtalates et un risque accru d’asthme allergique ou encore en dérivés perfluorés et de diminution de la réponse humorale (11).
Le poids de ces modifications, ne laissant pas forcément de traces génétiquement à l’échelle d’une population, mais affectant fortement l’expression du génome au niveau individuel constitue désormais un élément clé du couple système immunitaire affaibli / réponse dysimmunitaire (perte du seuil de réactivité et/ou de tolérance).
VIEILLISSEMENT DU SYSTÈME IMMUNITAIRE ET SIGNAUX MÉTABOLIQUES
Sur la même base de reprogrammation fœtale, les perturbateurs endocriniens peuvent affecter la réponse métabolique de l’enfant et du futur adulte participant à l’incidence croissante de maladies métaboliques (obésité, diabète de type 2). Néanmoins, plus récemment encore, les immunologistes ont établi le rôle direct des molécules de signalisation métaboliques dans les modifications épigénétiques responsables de changements phénotypiques à long terme du système immunitaire.
Un concept d'« immunité innée entraînée » ou de « mémoire immunitaire innée » a été proposé illustrant ce changement de réponse non spécifique impactée si fortement par nos comportements alimentaires (12).
L'une des leçons de la crise sanitaire du Covid-19 a été de mettre en lumière la vulnérabilité de certaines populations caractérisées par un vieillissement de leur système immunitaire appelé immunosénescence.
Si ce phénomène semble évident chez les personnes âgées, il est apparu également largement généralisé au sein des populations souffrant de troubles métaboliques (obésité, diabète de type II etc.).
Ce vieillissement du système immunitaire s’accompagne :
D’une sensibilité accrue aux maladies infectieuses (diminution des défenses à médiation cellulaire, lymphopénie, carence en vitamine D, diminution de la réserve en glutamine se traduisant par de la sarcopénie),
D'une diminution de la qualité de la réponse vaccinale,
D'une augmentation de l’incidence de maladies chroniques.
L'immunosénescence peut donner lieu à une inflammation de bas grade, des infections persistantes voire à une perte du seuil de réactivité et un état d’hyperactivité inflammatoire (formes graves lors de l'infection au SARS-Cov-2).
Les infections chroniques induisent à leur tour un épuisement du système immunitaire notamment des lymphocytes T et, passé un certain délai, les lymphocytes T développent des anomalies de l’expression des gènes et ne peuvent plus récupérer complètement (13).
L’intérêt majeur induit par la compréhension des mécanismes d’expression génomique de cet immunométabolisme (terme introduit pour décrire cette régulation de la fonction des cellules immunitaires par des voies métaboliques intracellulaires) est d’utiliser ces mêmes voies de dérégulation comme moyens de modulation (14).
En effet, les composantes cellulaires à la croisée des réponses métaboliques et immunitaires se situent au niveau de :
La mitochondrie,
L'expression du génome.
Donnant lieu une stratégie non médicamenteuse précoce d’évaluation et de correction directe (supplémentation) ou indirecte (modulation du microbiote) de ligands transcriptionnels (vitamine D, A, AGPI et dérivés, acides biliaires), ou de cofacteurs/ substrats associés à l’épigénétique (AGCC dérivés du couple fibres alimentaires prébiotiques/microbiome, vitamines B9, B12, B3 etc.).
SYSTÈME IMMUNITAIRE FAIBLE ET RÉPONSE IMMUNITAIRE DÉRÉGULÉE : UN TERREAU FERTILE POUR L'ÉMERGENCE DES MALADIES CHRONIQUES
Aujourd'hui, dans les sociétés occidentales, plus de 80 % des décès sont dus à des maladies dites non transmissibles (MNT) ou chroniques.
En France les maladies non transmissibles représentent 88% des décès soit un total de 488 500 mortalités dites prématurées pour l’année 2016) (15).
En France, on estime que 15 millions de personnes, soit près de 20 % de la population, sont atteintes de maladies chroniques dont l’incidence ne régresse pas et dont la prévalence augmente fortement.
Hormis certaines maladies monogéniques rares, les MNT sont des maladies polygéniques et multifactorielles de nature immuno-inflammatoire où un système immunitaire affaibli qualifié d'immunosénescence donne lieu à :
Une réponse inflammatoire prédominante :
Dans le temps : persistance d’un bruit de fond inflammatoire impliquant des conséquences tissulaires oxydo-vasculo-fibrotiques et associé aux troubles métaboliques (athérosclérose et risques cardiovasculaires, diabète de type 2, BPCO, stéatose hépatique et NASH etc.),
Dans l’amplitude : plus fortement dépendantes de mutations génétiques, les maladies auto-inflammatoires comme les MICI n’en sont pas moins modulables,
Une rupture de tolérance dans certains cas (susceptibilité génétique) vis-à-vis d’éléments peu immunogènes et tolérés ou de ceux caractérisant le « soi » (hypersensibilités allergiques, maladies auto-immunes).
Selon les données de l’Assurance Maladie, parmi les pathologies présentant la plus forte croissance annuelle en matière de prise en charge en affection de longue durée citons :
La sclérose en plaque (10 %),
Les maladies du foie (9,9 %),
Les maladies inflammatoires chroniques intestinales (8,9 %),
La spondylarthrite ankylosante (la nomenclature actuelle parle de spondylarthropathies) (7,9 %)
Le diabète (6,2 %) (16).
Par ailleurs, malgré leur caractère « non transmissible », cet ensemble de pathologies et affections multifactorielles comprend dans ses facteurs de risque environnementaux, l’aspect microbiologique à travers des déséquilibres des microbiotes humains mais également d’une réponse immunitaire insatisfaisante vis-à-vis d’infections persistantes.
CONCLUSION : UN NOUVEAU PARADIGME IMMUNITAIRE
Si le système immunitaire fonctionne en faisant une distinction entre soi et non soi, ce paradigme sur lequel s’est longtemps appuyé l’immunologie cède progressivement la place à un autre modèle :
Le système immunitaire se préoccupe davantage des motifs qui lui signalent des dommages cellulaires que de ceux qui lui sont étrangers (17) !
En tenant compte de la susceptibilité génétique et des facteurs neuro-hormonaux, un nouveau paradigme de la « juste » réponse immunitaire, efficace et modulée, doit nous interroger désormais en tenant compte de nos capacités d’adaptation à un environnement qui évolue sur le plan microbiologique, chimique, métabolique.
L’impact microbiologique dépend directement de notre politique de santé (actuellement plus proche d'une politique de soins).
L’impact chimique rappelle l’urgence (et l’obligation) aux professionnels de santé de suivre une formation en santé environnementale pour se former sur la réduction de l’exposition des populations les plus vulnérables vis-à-vis des perturbateurs endocriniens.
Enfin l’aspect métabolique est le levier le plus modulable et accessible afin de prévenir et d’accompagner pathologies chroniques et complications favorisées par une réponse immuno-inflammatoire « dés-adaptée ».
Le vivant dépend toujours de son environnement.
Cette loi biologique est universelle, intemporelle et plus qu’actuelle si on veut comprendre les enjeux sanitaires d’aujourd’hui et de demain.
Dans le second volet de cette série d'article sur le système immunitaire, je vous propose donc de retrouver :
Quelques clés de compréhension relative à l’expression génomique de la réponse immunitaire,
Ainsi que les principaux nutriments nécessaires à son bon fonctionnement.
Marie-I. LODATO
Formatrice en Santé environnementale, Nutraceutiques et Plantes médicinales
Co-Responsable pédagogique Oreka Formation
Co-Conceptrice de la Nutrition Fonctionnelle Adaptative
Cliquez ici pour voir les sources bibliographiques
(1) Vallender EJ, Lahn BT. Positive selection on the human genome. Hum Mol Genet 2004; 13 (n° spécial) : R245–54.
(2) BARREIRO LB, QUINTANA-MURCI L. From evolutionary genetics to human immunology: how selection shapes host defence genes. Nat Rev Genet. 2010 ; 11 : 17-30. 7. doi: 10.1038/nrg2698.
(3) QUINTANA-MURCI L, ALCAIS A, ABEL L, CASANOVA JL. Immunology in natura: clinical, epidemiological and evolutionary genetics of infectious diseases. Nat Immunol. 2007 ; 8 : 1165-71. Doi :10.1038/ni1535.
(4) GBD 2017 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018 Nov 10;392(10159):1736-1788. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32203-7.
(5) DESCHAMPS M, QUINTANA-MURCI L. Innate immunity and human diseases : from archaic introgression to natural selection. M/S Revues. Dec 2016. 32(12) ; 1079 – 1086. Doi.org/10.1051/medsci/20163212011.
(6) QUACH H, ROTIVAL M, POTHLICHET J. Genetic Adaptation and Neandertal Admixture Shaped the Immune System of Human Populations, Cell, 20 octobre 2016. Doi : 10.1016/j.cell.2016.09.024.
(7) Les nouvelles menaces des maladies émergentes. Synthèse du rapport n° 638 (2011-2012) du 5 juillet 2012 de Mme Fabienne Keller, sénatrice, fait au nom de la Délégation sénatoriale à la prospective. https://www.senat.fr/notice-rapport/2011/r11-638-notice.html.
(9) MENARD D, ARIEY F, MERCEREAU-PUIJALON O. Plasmodium falciparum susceptibility to antimalarial drugs: global data issued from the Pasteur Institutes international network. M/S Revues. Juin-Juillet 2013 ;29(6-7) :647-655. Doi :10.1051/medsci/2013296020.
(10) World Health Organization. World malaria report 2011. Geneva : WHO, 2011.
(11) WHO-OMS State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals - 2012, Rapport OMS-PNUE, 296p.
(12) NETEA MG, QUINTIN J, VAN DER MEER JW. Trained immunity: a memory for innate host defense. Cell Host Microbe. (2011) 9:355–61. doi: 10.1016/j.chom.2011.04.006. (13) Cunha L L, Perazzio S F, Azzi R, Cravedi P and Riella L V. Remodeling of the Immune Response With Aging: Immunosenescence and Its Potential Impact on COVID-19 Immune Response. Front. Immunol. 07 August 2020.
(14) O’NEILL LA, KISHTON RJ, RATHMELL J. A guide to immunometabolism for immunologists. Nat Rev Immunol. (2016) 16:553–65. doi: 10.1038/nri.2016.70.
(15) OMS Organisation mondiale de la Santé. Profils des pays pour les maladies non transmissibles (MNT). 2018. Disponible sur : https://www.who.int/nmh/countries/fr/.
(16) DREES et Santé Publique France. L’état de la santé de la population en France. Rapport 2017. 436p. Disponible sur : https://drees.solidarites-sante.gouv.fr/IMG/pdf/esp2017.pdf.
(17) MATZINGER P. The danger model : a renewed sense of self. Science. 2002 Apr 12;296(5566):301-5. 10.1126/science. Doi : 10.1126/science.1071059.