Covid-long : compréhension et soutien des symptômes post-Covid-19

Dernière mise à jour : août 20

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système endocannabinoïde

Dès les premiers mois qui ont suivi le début de la pandémie de COVID-19, la persistance de troubles au sein des patients précédemment hospitalisés a été signalée.


Même si la notion de symptômes à distance d’une infection virale n’est pas une découverte en immunologie, l’ampleur du phénomène et l’existence d’une symptomatologie au-delà de 12 semaines, ont incité le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) et l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) à publier récemment leurs premières recommandations sur le sujet (1).


Afin de faciliter l'accès aux soins pour les personnes présentant des symptômes à long terme, l’OMS organisera une série de consultations en février 2021, visant à harmoniser une nomenclature exacte ainsi qu’une compréhension scientifique de ce « Covid-long ».


L’objectif de cet article est d’éclairer les professionnels de santé, en charge des patients en question, sur les mécanismes systémiques et cellulaires sous-jacents à partir d’une synthèse des travaux de recherche fondamentale.


Le corollaire de la compréhension physiopathogénique est l’orientation vers des évaluations biologiques et fonctionnelles qui, le cas échéant, pourront donner lieu au soutien non médicamenteux (hors complications graves) des fonctions compromises, à savoir : endothéliale et mitochondriale.

SOMMAIRE


INTRODUCTION


PREVALENCE DES MANIFESTATIONS


MECANISMES SOUS-JACENTS

- La réponse immunitaire inadéquate : rôles préalables de l'immunosénescence et de l'immunométabolisme

- La dysfonction endothéliale : effets conjugués de la diffusion virale et de la répartition de l'ACE2

- Le dysfonctionnement mitochondrial : pierre angulaire cellulaire du Covid-long ?


AXES NON MEDICAMENTEUX D'AMELIORATION

- Favoriser progressivement l'oxygénation et la réadaptation

- Protéger et soutenir les fonctions endothéliale et mitochondriale


CONCLUSION


INTRODUCTION


Sous réserve des consultations à venir, le NICE distingue déjà la COVID-19 symptomatique persistante pour les cas confirmés présentant des symptômes entre 1 et 3 mois après un épisode aigu, du syndrome post-COVID-19 relatif à des patients ayant probablement été infectés par le SARS-CoV-2 et souffrant de troubles au-delà de 3 mois.


Pour l’heure, le terme de Covid-long est admis pour décrire un état « post-Covid » caractérisé par la persistance voire l’évolution de symptômes chez des personnes précédemment infectées par le SARS-CoV-2.


De manière générale et de façon interchangeable, deux catégories de patients sont en lice : d’un côté, les personnes ayant été hospitalisées pour des formes grave d’infection au SARS-CoV2 présentant des séquelles avec atteintes d’organes, et de l’autre, des personnes à la contamination supposée ou dépistée présentant un tableau clinique non spécifique.


En matière de profils, les personnes âgées, les femmes et les personnes avec un IMC élevé semblent être plus susceptibles de présenter ces manifestations tardives sans corrélation proportionnelle à la gravité de l’épisode initial.


Néanmoins, les données dont on dispose sont très hétérogènes principalement issues de suivi de cohorte de personnes hospitalisées (biais de sélection) ou de manque de déterminants (modes de dépistage) pour les enquêtes déclaratives ; à l’instar d’autres pays, l’AP-HP Assistance Publique Hôpitaux de Paris, a ouvert son système communautaire déclaratif sur la recherche des maladies chroniques, aux patients souffrant de Covid-long. (ComPaRe) (2).



PREVALENCE DES MANIFESTATIONS


Les premières données cliniques sont issues des suivis de patients testés positifs au COVID-19 et hospitalisés pour des formes plus ou moins graves.


C’est principalement parmi ces cohortes qu’on retrouve des formes longues avec atteintes d’organes par des complications thrombo-emboliques (séquelles cardiovasculaires, pulmonaires, cérébrales, métaboliques, dermatologiques ou encore rénales).


Des manifestations non spécifiques très polymorphes semblent communes aux patients atteints de façon grave ou bénigne.


L’une des études la plus récente, fait état de la persistance d’au moins un symptôme, 6 mois après une phase aiguë pour 76 % des personnes hospitalisées (cohorte de 1733 patients, âge médian de 57 ans) dans un hôpital de Wuhan entre janvier et mai 2020 (3).


Les troubles les plus fréquents étaient :

  • Un état de fatigue ou faiblesse musculaire (63 %),

  • Des douleurs musculaires et/ou articulaires voire thoraciques (27 %),

  • Des troubles du sommeil (26 %),

  • De l’anxiété ou une dépression (23 %).

  • Des pertes de cheveux (22 %),

  • Des troubles persistants de l'odorat (11 %) et du goût (7 %),

  • Des vertiges (6 %),

  • Des troubles digestifs (vomissements ou diarrhées) (5 %).

D’après une étude italienne, menée à partir de 31845 cas confirmés, le suivi des symptômes persistants chez les patients sortis de l'hôpital après leur rétablissement du COVID-19 fait état d’une proportion élevée d'individus signalant encore de la fatigue (53,1 %), de la dyspnée (43,4 %), des douleurs articulaires (27,3 %) et des douleurs thoraciques (21,7 %) (4).


Enfin en France, à partir d’une cohorte plus réduite de 70 malades confirmés, ayant présenté des formes légères à modérées, (âge médian de 45 ans dont 78,6 % de femmes), une enquête transversale a mis en évidence que plus de 54 % de ces patients avaient des symptômes persistants de la maladie au-delà de 2 mois après l’épisode initial et 76 % présentaient des symptômes nouveaux au moins 3 semaines après.


Parmi eux (5) :

  • De la fatigue voire de l'épuisement (72,9 %),

  • Des symptômes neurologiques alliant troubles neuro-cognitifs (troubles de la mémoire, de l'humeur ou de l'attention), maux de tête, troubles sensoriels (pertes d'équilibre, sensations de brûlure ou de picotement, douleurs neurogènes), troubles de la thermorégulation, de la déglutition ou de la parole (77,1 %).

  • Des douleurs thoraciques, des palpitations, de la toux (71 %).

  • Des douleurs musculaires et/ou articulaires (26 %).

  • Une altération du goût ou de l'odorat (30 %).

  • Des troubles digestifs (diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales) (24 %),

  • Des symptômes cutanés et vasculaires (14 %).

L’OMS confirme qu’une grande majorité de « personnes rétablies du coronavirus continuent à avoir des problèmes à long terme, comme une fatigue extrême, une toux persistante et une intolérance à l’exercice physique » ainsi qu’un tableau clinique à tropisme neurologique y compris de composante neurovégétative (6, 7).

MECANISMES SOUS-JACENTS


Virémie persistante, diffusion virale, réaction immunitaire inadaptée, désadaptation physique et cardiaque, dystonie neurovégétative ?


Plusieurs hypothèses existent rappelant l’importance d’une prise en charge interdisciplinaire synergique. Impliquant, selon le niveau de gravité :

  • Une prise en charge médicalement assistée,

  • Des thérapies physiques et fonctionnelles,

  • Ou encore des éléments de supplémentation sur la base d’un bilan personnalisé, après avoir exclu les comorbidités ou complications graves.

Les pathogenèses envisagées afin d’expliciter ces phénomènes conduisent souvent à considérer l’entité post-Covid comme une maladie endothéliale sur le plan systémique et plus spécifiquement au niveau cellulaire comme une dysfonction mitochondriale.

La réponse immunitaire inadéquate : rôles préalables de l'immunosénescence et de l'immunométabolisme


De nombreuses études ont démontré de façon précoce l’implication d’une réponse immunitaire exacerbée dans la phase aiguë de la maladie, ainsi que dans la survenue de séquelles organiques (fibrose, atteinte rénale, cardiaque, etc.). Outre le risque accru d’événements thrombo-emboliques et de complications cardiopulmonaires, la persistance d’une réponse immunitaire inadaptée (et de ses conséquences fonctionnelles), doit être résolue dans les états de Covid-long. Cela concerne particulièrement les personnes âgées et celles souffrant de troubles métaboliques (surpoids, diabète de type II etc.).


Le point commun à ces populations est caractérisé par un « vieillissement » du système immunitaire et des modifications de l’immunité innée et adaptative (8).


De façon très schématique, les réponses inadaptées au SARS-CoV-2 se caractérisent chez ces populations par :


- Une réponse inflammatoire exagérée avec des niveaux élevés d'IL-6 et de TNF-α par les macrophages pulmonaires,

  • Contribuant à un microenvironnement pro-inflammatoire au niveau des poumons avec un impact sur l'intégrité de la barrière air-sang,

  • Diminuant la production d'IFN de type 1 nécessaire à l'activation des cellules CD8 + et à la défense antivirale (risque de réplication virale),

  • Favorisant l'épuisement des cellules T (rapport neutrophile / lymphocyte élevé), (lymphopénie relative) (9).

- Une boucle auto-inflammatoire médiée par l’activation des inflammasomes (NLRP3), complexe multiprotéique qui conduit à l'activation d'IL-1β, l’activité excessive du facteur nucléaire kappa B (NF-κB), la dérégulation de la réponse cytotoxique ainsi qu’au dysfonctionnement mitochondrial et au final à celui du processus de vie et de mort cellulaire (10).


Ainsi l’état d’immunosénescence, d’inflammation et de dysbiose, commun aux populations âgées et/ou souffrant de maladies chroniques notamment métaboliques contribuent à :

  • Un cercle vicieux d'inflammation, de perméabilité endothéliale et de rupture d’intégrité fonctionnelle favorisant non seulement l'invasion de l'épithélium des voies aériennes par le SARS-CoV-2, mais constituant aussi, selon certains auteurs, une porte d’entrée vers le système nerveux central (11).

Voir l'article sur la perte de l'odorat et du goût.

  • Des lésions endothéliales et une perturbation des effets dynamiques, du remodelage des facteurs de coagulation et de fibrose, majorées par l’interaction spécifique du SARS-CoV-2 aux récepteurs l’ACE2 (voir plus bas).


Étudier le profil inflammatoire et immunologique de patients souffrant de symptômes persistants pourra permettre :

  • Une mise en place d’une supplémentation nutritionnelle des principaux déficits,

Voir l'article sur la juste réponse immunitaire.

  • Des mesures de santé environnementale car l'alimentation/dénutrition, l'activité physique, l'exposition aux xénobiotiques et d’autres facteurs comportementaux peuvent affecter la santé métabolique des cellules immunitaires. À souligner également que la santé mentale est fortement associée à des déterminants sociaux et économiques.


La dysfonction endothéliale : effets conjugués de la diffusion virale et de la répartition de l'ACE2


Dans les infections à SARS-CoV-2, de nombreuses études et données histopathologiques, pour les cas les plus sévères, ont souligné une dysfonction endothéliale propice à l'immunothrombose et aux troubles vasculaires.


Dans les Covid-long, outre les effets secondaires à la dysfonction endothéliale d’ordre inflammatoire (coagulopathies, fibrose, ischémie, hypoxémie, désadaptation des muscles lisses), la spécificité de fixation de ce coronavirus au récepteur ACE2 décuple le rôle tenu par la fonction endothéliale (12).


Chronique annoncée d'une dysfonction endothéliale


Sensibles à différents signaux rhéologiques et neurohormonaux, les cellules endothéliales assurent en effet :

  • Une fonction structurelle et immunologique : fonction de barrière (perméabilité / intégrité) via la sécrétion de glycoprotéines de "jonctions" (VE-cadhérine), de molécules d’adhérence mais également le maintien d’un équilibre redox favorable (production de SOD, de GPX) ; en cas d’hypertension, de diabète de type II ou face à la production massive de cytokines pro-inflammatoires comme dans la COVID-19, les cellules peuvent activer les NADPH oxydases et produire des espèces réactives d’oxygène ERO dont l’anion superoxyde. Ces mécanismes oxydatifs se doublent d’un supplémentaire stress nitrosatif en conjuguant ERO et modifications de l'expression et/ou l'activité de l'oxyde nitrique synthase. La conversion de l’oxyde nitrique NO en péroxynitrite amplifie alors les dommages oxydo-inflammatoires et dysfonctionnements mitochondriaux.


  • Une régulation de l’hémostase par la synthèse de facteurs antiagrégants tels que les prostacyclines PGI2 et fibrinolytiques ; en cas d’agression au SARS-CoV-2, la cellule endothéliale amplifie sa synthèse de facteurs de coagulation ou encore de PAF (platelet activating factor) ainsi que de facteurs anti-fibrinolytiques PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1). Cela favorise les phénomènes de microthrombose et de fibrose.


  • Un équilibre dynamique (vasoconstriction/vasodilatation) ; dans les conditions normales, les cellules endothéliales favorisent la vasodilatation par la production de l'oxyde nitrique issu de la L-arginine via l'activité de l'oxyde nitrique synthase endothéliale eNOS. La cellule endothéliale peut également élaborer divers « facteurs hyperpolarisants » via l’ouverture de canaux ioniques (calcium, potassium) favorisant la relaxation des muscles lisses attenant à l’endothélium vasculaire. En réponse à des modifications de flux sanguin (forces de cisaillement) mais également à la thrombine, aux LDL oxydées, à l'angiotensine II (particulièrement dérégulée en cas d’obésité sous l’impact de la leptine et dans la COVID-19), la cellule endothéliale peut produire de puissants agents vasoconstricteurs, le thromboxane A2 et l'endothéline-1.

L’existence ou le renforcement d’une dysfonction endothéliale dans les infections à SARS-CoV-2, confirme que les atteintes d'organes relèvent plus de mécanismes à médiation immunitaire similaires aux processus d’athérosclérose, plutôt qu'à un effet pathogène, doublant l’inflammation (endothélite) d’effets thrombotiques, fibrotiques et ischémiques.

Quid du rôle de l'ACE2 ?


L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2, ou ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2) est une enzyme liée à la face externe des cellules de nombreux tissus (13).


L'ACE2 a une large distribution, notamment le neuroépithélium olfactif, les cellules alvéolaires et épithéliales pulmonaires, l’endothélium vasculaire cérébral, l’épiderme et les glandes sudoripares de la peau mais également l'intestin grêle, le foie, les testicules, la thyroïde, la glande surrénale ou encore le tissu adipeux.


Son niveau d’expression varie notamment avec l'âge, le sexe, l'origine ethnique, les traitements médicamenteux et plusieurs comorbidités, telles que les maladies cardiovasculaires et le syndrome métabolique.


Si le rôle de l’ACE2 dans les niveaux de contamination a été rapidement établi dans la pathogenèse de la maladie, les études dévoilent progressivement son double-visage :

  1. En tant que récepteur fonctionnel du SARS-CoV-2 (et l’action combinée d’une protéase transmembranaire protéase sérine 2 TMPRSS-2), elle permet l’internalisation et l’invasion de l’agent viral donc la contagion au niveau des cellules respiratoires mais également d’autres tissus.

  2. Dans un second temps, en régulant à la baisse les récepteurs ACE2, SARS-CoV-2 interagit avec les activités organo-protectrices de l’enzyme. Par différents mécanismes de clairance de l’angiotensine II, de compétition sur les récepteurs à angiotensine AT, ou via l'activation d'autres récepteurs (Mas), l’ACE2 joue un peu le rôle de « contre- pouvoir » de l’ACE1 dans le système rénine-angiotensine-aldostérone SRAA.


La dérégulation d’ACE2 par le coronavirus est associée à une production augmentée d’angiotensine II mais également de PAI-2, favorisant perméabilité vasculaire pulmonaire, fibrose et vasoconstriction tissulaire associée notamment à l'insuffisance rénale, aux maladies cardiaques ou encore à la dégénérescence cérébrale.


Enfin, il faut remonter aux premières études sur l’ACE2 pour entrevoir toute l’importance de cette enzyme dans le métabolisme mitochondrial (voir plus bas).


"Il faut considérer un possible double impact : une augmentation de l’expression d’ACE2 favorise peut-être l’infection, mais si sa fonction est conservée, elle peut aussi favoriser un tableau clinique moins grave de la maladie. Les inhibiteurs de l’angiotensine II pourraient dans ce contexte être utiles dans les formes sévères de maladie." Marco Alifano (Inserm, Hôpital Cochin, AP-HP). Sans oublier le rôle régulateur de la vitamine D dans le SRAA !


Le dysfonctionnement mitochondrial : la pierre angulaire cellulaire du Covid-long ?

La santé mitochondriale apparaît comme un élément omniprésent à la fois en amont et en aval des réponses inadaptées mais également des symptômes persistants de l’infection au SARS-CoV-2.


De nombreuses hypothèses sont à l’étude, y compris un éventuel « détournement » par le virus de la fonction mitochondriale à son profit (déséquilibres ioniques calciques), mais il semble de plus en plus probable que l’excès de mitochondries dysfonctionnelles et surtout l’hypoxie tissulaire qui en découle, déterminent un cercle vicieux dont fatigue et syndrome de désadaptation sont symptomatiques (13) :

  • Dans les états d’immunosénescence et de troubles métaboliques, l’activation chronique des inflammasomes NLRP3 est favorisée par des mitochondries dysfonctionnelles ; outre l’hyperinflammation, l’apoptose cellulaire constitue une des conséquences (14).

  • Dans la pathogénèse endothéliale décrite, les mitochondries peuvent être la cible de la formation excessive de péroxynitrite rendant délicate et progressive la balance bénéfices/risques liée à la réadaptation physique, potentielle source d’espèces réactives d’oxygène et de NO.

  • En se liant à l'ACE2, le virus supprimerait une des voies de régulation et de protection de la fonction mitochondriale. La baisse d’activité des ACE2 conduit à un dysfonctionnement mitochondrial source d’espèces réactives d’oxygène puis d’hypoxie tissulaire.

Pour aller plus loin :


Lors de la découverte de l’enzyme, des modèles expérimentaux ont permis d’étudier le rôle de l’ACE2 via l’inactivation du gène ace2 (15). Outre l’élévation des taux d’angiotensine II et de PAI-1, les chercheurs observaient alors l’expression accrue d’une famille de protéines BNIP3, se localisant sur la membrane externe des mitochondries après un stress cellulaire afin de « maitriser » toute mitochondrie dysfonctionnelle en favorisant sa mitophagie, puis les nécrose et apoptose cellulaires (16).


L’inactivation du gène ace2 (mais également l’hypoxie, de nombreux facteurs de croissance, l’insuline ou encore la thrombine et l’angiotensine II) conduit également à l’induction de gènes sensibles à l’hypoxie généralement dépendants d’un facteur transcriptionnel, le HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1) ; en aval, l’activation de ces gènes favorisera le métabolisme du fer et de l’érythropoïèse mais également modifiera le tonus vasomoteur, le remodelage endothélial, l’angiogenèse ainsi que le métabolisme glucidique (endothéline-1, PAI-1, facteurs de croissance, GLUT1, glycolyse anaérobie etc.).


Une véritable diaphonie risque de s’installer avec le développement de maladies mitochondriales et lipidiques y compris l'hypertrophie cardiaque, l’hépatocarcinome et la NAFLD.



AXES NON MEDICAMENTEUX D'AMELIORATION


Sur une base très limitée d’études in silico et in vitro, des propositions de modulation et de soutien des fonctions compromises pourront être envisagées conditionnées aux résultats des analyses biologiques fonctionnelles.


Favoriser progressivement l'oxygénation et la réadaptation


La notion même de réadaptation à l’effort est aujourd’hui soumise à débats en termes d’intérêts et de modalités. Un test de tolérance à l’exercice pourra être recommandé (enregistrement du niveau d’essoufflement, du rythme cardiaque et de la saturation en O2) et le NICE suggère que l'exercice soit entrepris avec prudence et réduit en cas de fièvre, essoufflement, fatigue sévère ou douleurs musculaires (17).


Dans la plupart des cas, une activité physique douce et progressive type marche ou Pilates, sera indissociable du rétablissement des fonctions mitochondriale et endothéliale, permettant un compromis entre gestion du stress oxydatif et de la réserve fonctionnelle. De la même façon, la baisse de production de NO au niveau endothélial mais également neuronal, pourra faire l'objet d'une "réintroduction" endogène douce afin d'éviter le stress nitrosatif.